[发明专利]一种酰肼类化合物及其在制备抗手足口病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种酰肼类化合物及其在制备抗手足口病药物中的应用。

背景技术

手足口病是由肠道病毒引起的传染病，引发手足口病的肠道病毒有20多种(型)，其中以柯萨奇病毒A16型(CoxA16)和肠道病毒71型(EV71)最为常见。

人类肠道病毒71型于1969年首次从加利福尼亚患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便标本中分离出来的，是引起婴幼儿手足口病(hand-foot and mouth disease，HFMD)主要病原体之一，它是人类发现的一种新的肠道病毒。它是微小核糖核酸病毒科肠道病毒属的一种，能引起以发热和手、足、口腔等部位的皮疹、疱疹和疱疹性咽峡炎为主要特征的急性传染病，多发于4-5岁的孩子，多数患儿一周左右自愈，少数患儿可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等并发症。个别重症患儿病情发展快，导致死亡。目前缺乏有效治疗手足口病药物，尤其是EV71抑制剂的缺乏使得设计、合成一系列新型有效的EV71抑制剂具有很大的前景，同时也具有很大的挑战性。临床上主要采用对症和支持疗法用于治疗手足口病，而现阶段关于新型EV71抑制剂的设计合成研究报道也很少，使得其具有很大的空间。

目前用于治疗EV71的药物主要分为以下三类：1、位点结合阻断剂，2009年在《Nature medicine》杂志上，有学者报道了EV71的受体包括清道夫受体B2和P选择素糖蛋白配体1；2、酶抑制剂以蛋白酶抑制剂3C为主，蛋白酶是微小核糖核酸病毒属病毒复制所必需的特异性蛋白酶之一，同时对其基因组研究表明，编码3C蛋白酶的基因序列高度保守，所以，3C蛋白酶就成为了抗小RNA病毒药物开发的重要的靶标。如依据3C蛋白酶设计的潜力抗病毒物质芦平曲韦在临床上具有很好的效果；3、RNA干扰技术小干扰RNA在感染的早期阶段能够有效地抑制病毒的复制，病毒感染能被针对病毒基因和相关宿主基因的siRNA所阻断。临床数据分析，通过在人横纹肌肉瘤细胞上接种EV71，抗病毒结果显示siRNA具有较强的抑制EV71复制的能力。

虽然已有文献报道了不同结构的抗手足口病活性化合物及药物，但是真正能够临床用于手足口病治疗的药物目前还没有，所有设计合成一系列新型的能够较好抑制肠道病毒的活性化合物对于临床研制手足口病药物是十分有必要的。基于此，通过高内涵筛选技术我们发现并合成了这种基于酰肼骨架的化合物作为EV71抑制剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种酰肼类化合物及其在制备抗手足口病药物中的应用。

本发明所提供的酰肼类化合物，具有以下通式所示的结构：

其中，

R¹为H、4-Me、4-OMe、4-Et、4-OEt、4-Pr、4-tBu或4-NMe₂；

R²为2,6-Me₂、2,6-Cl₂、2,6-OMe₂、2,6-Br₂、2,6-F₂或2-Me-6-Cl；

本发明通过体外抗EV71活性实验，发现上述酰肼类化合物可以用作EV71抑制剂，用于制备抗手足口病药物。优选的，尤其是下列化合物:

N'-(2,6-二甲基苯)-4-甲基苯甲酰肼(HX-1)、

N'-(2,6-二甲基苯)-4-二甲氨基苯甲酰肼(HX-2)、

N'-(2,6-二甲基苯)-4-甲氧基苯甲酰肼(HX-3)、

N'-(2,6-二甲基苯)-4-乙基苯甲酰肼(HX-4)、

N'-(2,6-二甲基苯)-4-丙基苯甲酰肼(HX-5)、

N'-(2,6-二甲基苯)-4-叔丁基苯甲酰肼(HX-6)、

N'-(2,6-二氯苯)-4-甲基苯甲酰肼(HX-7)、

N'-(2,6-二氯苯)-4-二甲氨基苯甲酰肼(HX-8)、

N'-(2,6-二氯苯)-4-乙基苯甲酰肼(HX-9)、

N'-(2,6-二氯苯)-4-乙氧基苯甲酰肼(HX-10)、

N'-(2,6-二氯苯)-4-丙基苯甲酰肼(HX-11)、

N'-(2,6-二氯苯)-4-叔丁基苯甲酰肼(HX-12)、

N'-(2-氯-6-甲基苯)-4-甲基苯甲酰肼(HX-13)、