[发明专利]尿嘧啶衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类尿嘧啶衍生物和其立体异构体、其制备方法及其衍生物作为二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂的用途。

背景技术

我国糖尿病患者约占全球糖尿病总数的1/3，其中Ⅱ型糖尿病患者占90％以上。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-IV)是治疗II型糖尿病的新靶点，它能够迅速灭活肠促胰岛素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)等多种激素，而DPP-IV抑制剂则延长和提高了内源性GLP-1和GIP的活性，促进胰岛素分泌，降低血糖。目前国内外上市的DPP-IV抑制剂有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀、吉格列汀、替格列汀等。上述DPP-4抑制剂均须每天服药，而从糖尿病患者最大获益的角度出发，仍需要一种或多种长效药物，然而，目前市面上长效降糖药物很少，仅有甘精胰岛素注射液、艾塞那肽注射液等，且多为注射剂，对于糖尿病患者来说使用和携带均容易造成不便，因此，市场急需一种口服长效药物来改变这一状况，本发明化合物为一种DPP-IV抑制剂，显示出优异的降低血糖的效果，适合用于2型糖尿病，且能够满足给药后维持长效作用，从而提高了患者用药依从性。

发明内容

本发明涉及一类尿嘧啶取代衍生物及其制备方法和在医药上的应用，特别是涉及如下通式(I)所示的尿嘧啶取代衍生物或立体异构体，在制备治疗与二肽基肽酶Ⅳ相关的疾病药物中的用途，特别是作为二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂的用途，尤其是在制备治疗Ⅱ型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病药物中的用途。

本发明具体涉及下面通式(I)结构所示的化合物或立体异构体：

R¹选自-SO₂R²、-PO(OR²)₂、-COR³、-COO(CH₂)nOR⁴或-COOR⁵；

优选的，R¹选自-SO₂R²或-PO(OR²)₂，其中：

R²为氢原子、金属离子或C₁-C₅直链或支链烷基，其中C₁-C₅直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代；进一步的，R²为C₁-C₅直链或支链烷基，其中C₁-C₅直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；再进一步的R²为C₁-C₅直链或支链烷基；优选的，R²为C₁-C₃直链烷基。

或者优选的，R¹选自-COR³，其中：

R³为C₁-C₁₀直链、支链烷基或环烷基，其中C₁-C₁₀烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代；进一步的，R³为C₁-C₁₀直链、支链烷基或环烷基，其中C₁-C₁₀烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基或氨基取代；再进一步的，R³为C₁-C₆直链、支链烷基或环烷基，其中C₁-C₆烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基或氨基取代；

或者优选的，R¹选自-COO(CH₂)nOR⁴，其中：