[发明专利]一类Bcr‑Abl双倍体抑制剂及制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及Bcr-Abl双倍体抑制剂及其制备方法和用途。

背景技术

慢性粒细胞白血病是染色体产生基因突变[t(9:22)(q34；q11)]相互易位，染色体9位的ABL基因和染色体22位的BCR基因相融合产生BCR-ABL，此融合的基因编码一种210kDa酪氨酸激酶Bcr-Abl，这种蛋白是导致慢性粒细胞白血病的主要原因。c-Abl在正常细胞中是存在于胞浆里的单倍体酪氨酸激酶，与Bcr融合后形态发生变化，由单倍体变成四聚体，由此该激酶始终处于被激活状态，导致肿瘤的发生。Bcr蛋白序列中存在可以引起多聚化的氨基酸序列导致Bcr-Abl四聚化。由于c-Abl在心肌等正常细胞中发挥重要的作用，如果开发选择性抑制致癌性Bcr-Abl而非Abl的抑制剂，则有望大大降低此类抑制剂的心脏毒性等广泛的副作用。

2001年，FDA批准第一个酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼(Imatinib)1上市，用于慢性粒细胞白血病(CML)的治疗。作为第一代Bcr-Abl抑制剂，伊马替尼已成为治疗CML的一线药物。但大多数患者最终都对伊马替尼出现耐药。随后研究表明，IM耐药性的发生可能与G250E、Q252H、Y253F、Y253H、E255K、E355G、E255V、T315A、T315I、F317L、F317V、M351T、F359V、H396P、M244V等Abl激酶活性区的基因突变有关，基因突变导致伊马替尼与Abl激酶的亲和性下降。绝大多数基因突变使伊马替尼的亲和性下降5-30倍，这是产生耐药性的主要原因。其中T315I比较特殊，降低最为明显，IC₅₀降至6400nM左右，最近开发的坡那替尼不仅对T315I有效，对野生型与绝大多数突变株均有效。

从伊马替尼与坡那替尼与Abl蛋白的激酶部分的x-Ray共晶结构上看，两者结构中的甲级哌嗪部分的氮甲基部分暴露在溶剂中，两个抑制剂该氮原子之间的直线距离为24安左右。Bcr-Abl由于是四聚体，可以同时与4个抑制剂相结合，如果通过链条将两个抑制剂连接起来，则有望大大提高对四聚化的Bcr-Abl的亲和性，从而起到选择性抑制Bcr-Abl的作用，而Abl由于是单倍体，只能与一个抑制剂相结合，双倍体抑制剂对酶的亲和性不会有大的影响。

发明内容

本发明的目的在于提供Bcr-Abl双倍体抑制剂及其制备方法和用途。

本发明提供的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如下：

进一步的，Linker为(Z₁)_a–(Z₂)_b–(Z₃)_c；

其中，Z₁、Z₂、Z₃分别独立地选自

C(O)(CH₂)_dNH、CO(CH₂)_eC(O)、

(CH₂CH₂)_fNHC(O)、(CH₂CH₂)_g-C(O)NH、

(CH₂)_hC(O)(OCH₂CH₂)_iNHC(O)(CH₂)_jC(O)、

NH(CH₂)_K(OCH₂CH₂)_l-O(CH₂)_mNH、

(CH₂)_nC(O)(OCH₂CH₂)_ONH(C(O)(CH₂)_pNH)_qC(O)-alkyl、