[发明专利]pH和葡萄糖双重敏感性的介孔二氧化硅@聚合物药物载体的制备

说明书

技术领域

本发明属于纳米材料技术领域，具体涉及一种pH和葡萄糖双重敏感性的介孔二氧化硅@聚合物药物载体的制备方法。

背景技术

近年来，介孔材料由于其独特的优异性能成为了研究开发的热点，在催化、吸附分离、药物释放等领域的应用前景更使其备受关注。自1992年Kresge等人在Nature杂志上首次报道了一种名为MCM-41的有序介孔二氧化硅材料以来，介孔二氧化硅的研究迅速成为国际上的热点。有序介孔氧化硅的出现是分子筛与多孔物质发展史上的一次飞跃。

介孔二氧化硅纳米粒子(mesoporous silica nanoparticles，MSN)具有在2～50nm范围内可连续调节的均一介孔孔径、规则的孔道、稳定的骨架结构、易于修饰的内外表面和无生理毒性等特点，非常适合用作药物分子的载体。同时，MSN具有巨大的比表面积(＞900m²/g)和比孔容(＞0.9cm³/g)，可以在孔道内负载各种药物，并可对药物起到缓释作用，提高药效的持久性。因此，近年来MSN在可控药物传输系统方面的应用日益得到重视，Chiyoung Park等(Chiyoung Park,Kyoungho Oh et al.Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,1455–1457)利用3-氨基丙基三乙氧基硅烷先对介孔二氧化硅纳米粒子进行表面改性，使其表面带有氨基，进而再利用含端羧基的聚合物与氨基修饰的介孔二氧化硅反应，在介孔二氧化硅表面修饰一层pH响应性聚合物，可控释放介孔二氧化硅孔道内的药物分子。Zink等(Huan Meng,Min Xue,Tian Xia et al.J.Am.Chem.Soc.2010,132(36),12690–12697)先用含芳胺的MBI表面修饰介孔二氧化硅，再将环糊精分子嵌套在MBI上加盖在介孔孔洞上，封装药物分子形成具有pH响应性的药物释放体系。

综上所述，目前介孔二氧化硅@聚合物药物载体系统，多采用的是单一的pH敏感性作为药物分子控制释放的手段。而在介孔二氧化硅@聚合物药物载体系统采用双重响应释放手段，尤其是兼具pH和葡萄糖响应性功能的控释体系鲜见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种pH和葡萄糖双重敏感性的介孔二氧化硅@聚合物药物载体的制备方法。

本发明包括如下步骤：

1)制备邻苯二酚修饰的介孔二氧化硅；

2)由N-(4氨基苯基)-甲基丙烯酰胺和聚乙二醇甲基丙烯酸酯无规共聚后经4-甲酰基苯硼酸修饰得到含苯硼酸的聚合物，具体方法如下：

a、将N-(4氨基苯基)-甲基丙烯酰胺、聚乙二醇甲基丙烯酸酯和引发剂溶于溶剂后，置于反应容器中冷冻脱气并充入氩气后密封下65～80℃反应24h，聚合后液氮冷冻2～3min停止反应，其中，引发剂为可以加热产生自由基并引发聚乙二醇甲基丙烯酸酯和N-(4氨基苯基)-甲基丙烯酰胺聚合的化合物；

b、采用溶解沉淀法除去未反应的单体，加溶剂稀释后用沉淀剂沉淀，干燥，得聚合物；

c、将步骤b制得聚合物溶于二氯甲烷中配成质量浓度为0.08～0.2g/mL的第一溶液，将0.1～1g 4-甲酰基苯硼酸溶于甲醇溶液中配成质量浓度为0.15～0.5g/mL的第二溶液，且第一溶液和第二溶液的体积比为2～6∶0.5～2；

d、将第二溶液注入第一溶液中反应12～14h，反应结束后用甲醇洗涤、抽滤、干燥，得到所述含苯硼酸的聚合物；

3)将邻苯二酚修饰的介孔二氧化硅分散于甲醇中配成第三溶液，将含苯硼酸的聚合物溶于甲醇中配成第四溶液，将第四溶液加入第三溶液中反应12～24h，反应结束离心除去未反应的聚合物，即得所述pH和葡萄糖双重敏感性的介孔二氧化硅@聚合物药物载体，其中邻苯二酚修饰的介孔二氧化硅与含苯硼酸的聚合物的质量比为1～3∶2～5。

在步骤1)中，所述制备邻苯二酚修饰的介孔二氧化硅的具体方法，可包括如下步骤：

a、将CTAB、氨水和TEOS溶于蒸馏水中，50～55℃油浴锅中搅拌反应2～4h后离心收集白色沉淀，用蒸馏水和乙醇分别洗涤，干燥得到白色粉末；

b、将步骤a制得的白色粉末分散于0.5～0.8g/ml的硝酸铵乙醇溶液中，加热回流6～12h，反应结束离心收集白色沉淀，用乙醇洗涤，干燥后得到白色粉末；

c、将步骤b制得的白色粉末分散于乙醇中，加入0.2～1ml 3-氨丙基三乙氧基硅烷，80～85℃下加热回流6～24h后离心收集白色沉淀，用乙醇洗涤，干燥得到白色粉末；