[发明专利]一种芷香亚基乙酸的生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种芷香亚基乙酸的生产方法。

背景技术

    维A酸是体内维生素A的代谢中间产物，主要影响骨的生长和促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等代谢作用。用于治疗寻常痤疮、银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌及黑色素瘤等疾病。

    异维A酸胶丸属于维甲酸类药物，适用于重度难治性结节性痤疮（结节性痤疮，即直径≥5mm的炎性损害，结节可能化脓或出血）。亦可用于毛发红糠疹、痤疮、红糠疹、皮肤科等疾病。

由于维A酸和异维A酸胶丸的特殊医理，因此维A酸和异维A酸胶丸的使用量越来越大。而作为合成维A酸和异维A酸胶丸的重要中间体-芷香亚基乙酸的需求量也越来越大。但目前芷香亚基乙酸的生产工艺复杂、生产条件苛刻，对设备要求颇高，国内无生产厂家报道，属于新产品的研发。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应条件温和，低成本芷香亚基乙酸的生产方法。

本发明采用的技术方案是：

一种芷香亚基乙酸的生产方法，其以异噁唑和乙酸乙酯以及乙醇为主要合成原料，在氢化反应过程中采用多相催化剂催化反应制得产品，所述多相催化剂为氢氧化钾。

进一步的，所述氢化反应过程为：在混和釜中投入异噁唑和乙酸乙酯以及乙醇，在常温下搅拌得异噁唑溶液，将异噁唑溶液抽入不锈钢加氢釜中，再加氢氧化钾和铝镍合金催化剂，然后根据气相检测控制反应终点，反应完全后，放去氢气，静止半小时后用氮气将上层清液压到搪瓷浓缩釜中，然后在釜中打入石油醚，得到结晶物料，搅拌下冷却到室温，然后将釜中物料放入抽滤槽中抽滤，得到产品。

进一步的，所述氢化反应过程中控制反应温度在70-90℃、反应压力0.5-2.0MPa，反应时间为8-12小时。

本发明采用异噁唑和乙酸乙酯以及乙醇为主要合成原料，原料价格低廉、易得，反应物反应温和易于控制；氢化反应过程中采用多相氢氧化钾为催化剂，降低反应温度和压力，提高产品纯度和质量。

具体实施方式

实施例1

在混和釜中按照摩尔比为1:1:1的比例投入异噁唑和乙酸乙酯以及乙醇。常温下搅拌得异噁唑溶液。然后用真空（真空度≥-0.08）将混合溶液抽入不锈钢加氢釜中，再加氢氧化钾和铝镍合金催化剂。投料完毕，先用真空（真空度为：-0.098）将加氢釜中的空气抽走，然后用常规方法充入纯氮（冲氮气压控制在0.5Mpa以下）。

氢气经瓶组由汇流排通入加氢釜，通氢后夹套用蒸汽加热或水冷却，控制反应温度在70℃、反应压力2.0MPa，反应时间为8小时，然后根据气相检测控制反应终点，反应完全后，放去氢气，用氮气按常规方法置换加氢釜中的氢气。静止半小时，然后用氮气将上层清液压到搪瓷浓缩釜中（下层催化剂留在釜中作为下批继续反应用，液位用固定的插底管控制，催化剂定期更换，换下的催化剂装桶送催化剂厂回收）。打开浓缩釜夹套蒸汽阀，控制蒸汽压力为0.1-0.2MPa，进行常压浓缩脱溶，温度在70-80℃范围内，将乙醇蒸馏接受起来可反复使用。脱完溶液关闭夹套蒸汽，打开夹套冷却水冷却至30-40℃，在釜中打入石油醚，得到结晶物料，搅拌下冷却到室温，然后将釜中物料放入抽滤槽中抽滤，得到产品，再将母液用真空送到浓缩釜中减压浓缩去溶剂后，冷却过滤又可得到少量产品。剩余残液装桶后送固废站焚烧处理，最后将2次结晶物料合并，经烘箱烘干得成品包装。

实施例2

在混和釜中按照摩尔比为1:1:1的比例投入异噁唑和乙酸乙酯以及乙醇。常温下搅拌得异噁唑溶液。然后用真空（真空度≥-0.08）将混合溶液抽入不锈钢加氢釜中，再加氢氧化钾和铝镍合金催化剂。投料完毕，先用真空（真空度为：-0.098）将加氢釜中的空气抽走，然后用常规方法充入纯氮（冲氮气压控制在0.5Mpa以下）。

氢气经瓶组由汇流排通入加氢釜，通氢后夹套用蒸汽加热或水冷却，控制反应温度在90℃、反应压力0.5MPa，反应时间为12小时，然后根据气相检测控制反应终点，反应完全后，放去氢气，用氮气按常规方法置换加氢釜中的氢气。静止半小时，然后用氮气将上层清液压到搪瓷浓缩釜中（下层催化剂留在釜中作为下批继续反应用，液位用固定的插底管控制，催化剂定期更换，换下的催化剂装桶送催化剂厂回收）。打开浓缩釜夹套蒸汽阀，控制蒸汽压力为0.1-0.2MPa，进行常压浓缩脱溶，温度在70-80℃范围内，将乙醇蒸馏接受起来可反复使用。脱完溶液关闭夹套蒸汽，打开夹套冷却水冷却至30-40℃，在釜中打入石油醚，得到结晶物料，搅拌下冷却到室温，然后将釜中物料放入抽滤槽中抽滤，得到产品，再将母液用真空送到浓缩釜中减压浓缩去溶剂后，冷却过滤又可得到少量产品。剩余残液装桶后送固废站焚烧处理，最后将2次结晶物料合并，经烘箱烘干得成品包装。