[发明专利]一种球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药材料领域，更具体地，涉及一种球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法。

背景技术

海藻酸钙(Ca-ALG)凝胶微粒可用作包封细胞、药物传输载体和介入治疗用血管栓塞材料(H.Zimmermann,et al.Curr.Diab.Rep.2007,7(4),314-320.H.H.et al.Drug Dev.Ind.Pharm.2002,28(6),621-630.T.A.Becker,et al.Neurosurgery 2007；60:1119-1127)。海藻酸钙微球作为介入用血管栓塞材料，可用于肿瘤、动静脉畸形和脑血管瘤等疾病的治疗。对于这些生物医学方面的应用，其凝胶微粒的粒径及粒径单分散性、以及很好的球形形貌对其性能的发挥至关重要。

目前常见的制备海藻酸钙凝胶微粒的方法如乳化法和喷雾法等均很难控制粒径的大小，且粒径分布范围宽(刘伟等,生物医学工程研究,2007,26(2):155-158.)；注滴法可得到粒径均一的凝胶微粒，但其粒径均较大，不适宜生物体内使用(马萍等,中国海洋药物,2003,(5):35-37.)。微流控技术是近十多年来发展起来的制备粒径均一且可控的微球的技术，已用于制备多种聚合物微球(J.T.Wang,et al.Small,2011,7:1728-1754.)。目前基于微流控技术制备海藻酸钙凝胶微球的方法主要有两类：内部交联法和外部交联法。内部交联法是指海藻酸钠与金属离子如Ca²⁺的交联反应在微通道中进行(J.H.Xu,et al.Chem.Eng.Technol.,2008,31(8),1223-1226；W.H.Tan,et al.Adv.Mater.,2007,19(18):2696-2701.)；而外部交联法则是首先在微通道中通过微流控乳化技术先生成海藻酸钠液滴，随后液滴滴入含金属离子的接收液如CaCl₂溶液中，在接收液中开始并完成交联(T.D.Dang,et al.Colloids Surf.B.,2013,102(1),766-771；L.Capretto,et al.Lab Chip,2008,8:617-621.)。这两种方法均具有各自的优缺点。前者虽可得到球形的凝胶微粒，但因交联在微通道中发生，形成的凝胶粒子易于堵住微通道；后者不会堵管，但液滴在下落到接收液的过程中、以及在穿过接收液的油水界面时受到多种不平衡的作用力而发生变形，常得到泪滴状或蝌蚪状凝胶微粒(A.Asthana,et al.Lab Chip,2009,9(8):1138-1142；L.Capretto,et al.Lab Chip,2008,8:617-621.)，影响药物释放、血管栓塞等医用效果(Y.Hu,et al.Biomicrofluidics,2012,6:26502；M.Bendszus,et al.Am.J.Neuroradiol.,2000,21:255-261.)。

发明内容

针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种球形海藻酸钙凝胶颗粒的制备方法，其目的在于通过发生在微流控芯片中的预交联和发生在收集液中的交联反应，获得形状完整的球形的海藻酸钙凝胶颗粒，由此解决现有的制备方法制备的海藻酸钙凝胶颗粒形状不齐整或者容易堵塞微流控芯片的技术问题。

为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，采用微流控芯片制备，包括以下步骤：

(1)油相的制备：将可溶性钙盐的乙醇溶液和含表面活性剂连续相基质均匀混合，得到均匀混合物；将所述均匀混合物采用溶剂挥发法，制得含原位形成的钙盐纳米粒的油相；

(2)微流控法制备球形海藻酸钙凝胶微粒：以海藻酸钠溶液为分散相，以步骤(1)制备的油相为连续相，在微流控芯片中发生预交联反应，形成预交联的液滴；将所述液滴收集于含钙离子的收集液中，进行交联反应，洗涤分离后得到所述球形海藻酸钙凝胶微粒。

优选地，所述球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其步骤(1)所述每毫升油相中含有钙盐0.04～0.1mmol。

优选地，所述球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其步骤(1)所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，优选span(司班)80，其含量在2.0～5.0wt％之间。

优选地，所述球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其步骤(2)所述分散相中海藻酸钠浓度在0.5～4.0wt％之间。

优选地，所述球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其步骤(2)所述预交联反应的反应时间在1～4min。