[发明专利]磷霉素制剂、制备该制剂的方法和包含该制剂的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂粉

说明书

技术领域

本发明涉及磷霉素制剂、制备该制剂的方法和包含该制剂的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂粉。

背景技术

关节假体非常成功地广泛用于多种关节病中以保持患者的移动能力。遗憾的是，一小部分患者在关节假体处和周围骨组织及软组织中罹患感染。为治疗这些感染，非常普遍的做法是进行关节假体的一期或二期翻修（revision）。

包含一种抗菌素或者两种或更多种抗菌素的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂已证实对翻修关节假体的永久机械固定有利。所述抗菌素至少在手术刚结束后保护翻修关节假体及周围骨组织和软组织免于再度发生微生物定殖（renewed microbial colonisation）。除了医生根据个体配制（individualised）的抗菌素混合物之外，工业化生产的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂已证实是有利的。

因此，Heraeus Medical GmbH生产并分发（distribute）了翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂Copal? G+C和Copal? G+V。Copal? G+C包含庆大霉素和氯林肯霉素的组合。Copal? G+V包含庆大霉素和万古霉素的组合。迄今为止，如果关节假体的感染是由耐甲氧西林的葡萄球菌(MRSA, MRSE)引起，则庆大霉素和万古霉素的组合特别适用。

然而，知道葡萄球菌和肠球菌的耐万古霉素菌株也有很多年了。预计在不远的将来这些耐万古霉素细菌将越来越多地成为关节相关感染的诱因。因此，有必要开发包含至少一种对耐万古霉素细菌具有活性的抗菌素的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂。除此之外，日益难处理的革兰氏阴性细菌也成为关节相关感染的显著诱因。具体而言，其涉及所谓的ESBL菌株。

磷霉素是一种具有非常广谱活性的抗菌素。抗菌素磷霉素((2R,3S)-3-甲基环氧乙烷磷酸(methyloxiranphosphonic acid)，CAS 23155-02-4)于1969年被发现(D. Hendlin等：Phosphonomycin a new antibiotic produced by strains of Streptomyces. Science 96 (1969) 122-123.)。

磷霉素抑制细菌酶MurA (UDP-N-乙酰葡糖胺-烯醇式丙酮酸-转移酶) (F. M. Kahan等：The mechanism of action of fosfomycin (phosphonomycin)。 Ann N Y Acad Sci 235 (1974) 364-386； E. D. Brown等：MurA (MurZ), the enzyme that catalyzes the first committed step in peptidoglycan biosynthesis, is essential in Escherichia coli. J. Bacteriol. 177 (14) (1995) 4194–4197)。其催化胞壁质生物合成的第一步。在这一步中，基于磷酸烯醇丙酮酸盐/酯(PEP)的烯醇丙酮酸结构部分（enolpyruvil moiety）被转移到UDP-N-乙酰葡糖胺3-位处的羟基基团上。这意味着在UDP-N-乙酰葡糖胺的3-位处产生了乳酸醚。磷霉素对这一步的中断抑制了细菌细胞壁的合成。