[发明专利]一种拉莫三嗪缓释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗中枢神经系统疾病的药物制剂及其制备方法，具体涉及一种拉莫三嗪的缓释片以及制备该缓释片剂的方法。

背景技术

拉莫三嗪，3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪被公开在专利US4,602,017和EP0021121中，是一种抗癫痫类药物，其结构式如下：

药理学背景：拉莫三嗪药理学研究结果提示拉莫三嗪是一种封闭电压应用依从性的钠离子高通道阻滞剂。在培养的神经细胞中，它产生一种应用和电压依从性阻滞持续的反复放电，同时抑制病理性谷氨酸释放(这种氨基酸对癫痫发作的形成起着关键性的作用)，也抑制谷氨酸诱发的动作电位的爆发。

药效学背景：在评价药物对中枢神经系统作用的试验中，健康志愿者服用拉莫三嗪240mg，所得结果与安慰剂无异；然而1000mg苯妥英和10mg安定均明显损害细微视觉运动的协调和眼球运动，增加身体的摆动和产生主观的镇静作用。

在另一项研究中，单剂口服600mg的卡马西平明显损害了细微视觉运动的协调和眼球运动，此时身体的摆动和心率均增加；然而，服用150mg和300mg剂量的拉莫三嗪，结果与安慰剂无差异。

毒理学背景：大范围的致突变试验结果表明，拉莫三嗪对人类无遗传学危险。在大、小鼠的长期研究中，本品无致癌性。

目前有针对拉莫三嗪缓释制剂的制备方法，如专利CN101795673A公开了一种制备拉莫三嗪缓释片的方法，其公开了一种将控制释放的聚合物以及有机酸与拉莫三嗪混合成一种平衡释放的药物基质的制备缓释片的方法，专利CN101229169A公开了一种以聚合物或者蜡为基质的缓释片的制备方法，专利CN103948553A公开了一种以控释材料、填充剂、粘合剂、润滑剂和拉莫三嗪组成的骨架型缓释片的制备方法。

本发明则选择了更为新颖的制备方法，其特点在于以亲水凝胶高分子材料为骨架材料，以具有pH依赖性的高分子聚合物为外层包衣材料，并且通过在包衣层中加入水溶性非pH依赖性的材料作为致孔材料，使药物在口服后，经过胃肠道各个pH环境，均表现出与原研制剂相似的溶出特性。

本发明所述的拉莫三嗪缓释片，其特点是使药物在经过口服之后，在胃肠道中持续的缓慢的释放出拉莫三嗪，以达到持续的治疗作用。

发明内容

本发明目的是提供一种拉莫三嗪的缓释片，该片剂与原研制剂具有相同的体外溶出度以及相似的生物利用度，即口服后生物等效。

本发明的拉莫三嗪缓释片,其特征在于由骨架型片芯和包衣膜组成，其骨架型片芯包括拉莫三嗪、填充剂、高分子亲水凝胶聚合物，其包衣膜包括水不溶性或者pH依赖性聚合物，以及水溶性致孔剂。

所述的拉莫三嗪为25mg～300mg，固含量在整个包衣片中含量为5％～60％之间，优选10％～50％之间。

所述的填充剂由乳糖、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素、糊精、玉米淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、磷酸氢二钙、木糖醇、聚乙二醇等其中的一种或者多种组成，在整个包衣片中，含量在5％～50％之间。

所述的高分子亲水凝胶聚合物选自羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、海藻酸盐、琼脂、黄原胶、西黄蓍胶、甲壳素、壳聚糖、卡波姆、乙烯聚合物、聚甲基丙烯酸树脂、聚乙烯醇中的一种或者多种。

所述的片芯中还包括润滑剂，所述的润滑剂为硬脂酸、硬质酸镁、氢化植物油、聚乙二醇、微粉硅胶、滑石粉、月桂酸硫酸镁中的一种或者多种，含量在0.1％～10.0％之间。

所述的水不溶性聚合物，选自乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素(CA)、聚甲基丙烯酸酯、乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚乙烯中的一种或者多种，含量在整个包衣片中为2％～20％。

所述的pH依赖性的聚合物，为聚甲基丙烯酸树脂系列，在整个包衣片中，含量为2％～20％之间。

所述的水溶性致孔剂，选自甘露醇、无水乳糖、一水乳糖、氯化钠、聚乙二醇、蔗糖、木糖醇、糊精、可溶性淀粉、山梨醇、聚维酮、低粘度羟丙甲纤维素中的一种或多种，其用量在1％～6％之间。

在本发明的一些实例中，可以在包衣层中加入一些促进成膜的成膜剂，所述的成膜剂，选自聚乙二醇、聚维酮、柠檬酸三乙酯中的一种或者几种,其用量在1％～6％之间。

根据所述的缓释片，其推荐于临床应用的片的规格有25mg、50mg、100mg、200mg、250mg和300mg。