[发明专利]喹啉酮衍生物的钴(Ⅱ)配合物及其合成方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种喹啉酮衍生物的钴(Ⅱ)配合物及其合成方法及应用。

背景技术

2(1H)-喹啉酮结构是与喹啉一样广泛存在天然产物中的生物碱，含有2(1H)-喹啉酮结构的化合物具有多种生物活性,在其环上或侧链上引入不同的取代基,可产生诸如抗肿瘤、抗氧化、抗炎等广谱的药理活性。寻求活性优良、毒性低的药物先导化合物母核是当前研发抗肿瘤新药的一种重要方法，由于2(1H)-喹啉酮具有活性较好、结构易于修饰、毒性低等特点，其被广泛应用抗肿瘤药物的设计和筛选中。一些具有2(1H)-喹啉酮骨架的化合物作为抗肿瘤药物已经进入临床，例如：多韦替尼(Dovitinib)是一种口服有效的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可直接作用于肿瘤细胞以及为肿瘤细胞提供营养的血管和基质，通过抗增殖活性和抗血管生存活性，表现出抗肿瘤作用；替比法尼(Tipifanib)属于法尼基转移酶抑制剂，它通过抑制法尼基化的蛋白质，可以防止Ras致癌基因的活化，抑制细胞生长，诱导细胞凋亡，并抑制血管生成。该类化合物有着良好的发展前景。

另一方面，基于药用活性配体的药物无机化学研究在近年来随着生物无机化学的蓬勃发展而成为热点研究领域，尤其以顺铂、卡铂、奥沙利铂等为代表的第一、二、三代铂类抗癌药物作为一线化疗药物的成功应用，真正标志着金属药物研究与应用新时代的到来。目前尚未见有以3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮为配体的钴(Ⅱ)配合物及其合成和应用的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的喹啉酮衍生物的钴(Ⅱ)配合物及其合成方法及应用。

本发明所述的喹啉酮衍生物的钴(Ⅱ)配合物为具有下式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：

上述式(I)所示化合物的合成方法为：按化学计量比称取氯化钴(即六水合氯化钴)和配体3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮，溶于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物。

本发明所述合成方法中所涉及的配体3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮采用以下合成思路进行合成：

以对甲苯胺为原料，在醋酸或盐酸存在的条件下，加入乙酸酐进行酰化，得到酰化产物(即化合物1)；所得酰化产物以三氯氧磷关环，得到关环产物(即化合物2)；所得关环产物加酸进行水解，得到水解产物(即化合物3)；所得水解产物与邻苯二胺进行缩合反应，即得目标产物(即化合物4)。具体的合成路线如下：

试剂：(a)乙酸酐，醋酸或盐酸；(b)N,N-二甲基甲酰胺,三氯氧磷；(c)酸；(d)邻苯二胺，甲醇和/乙醇。

上述配体3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮更为具体的合成方法，包括以下步骤：

①以对甲苯胺为原料，在醋酸或盐酸存在的条件下，加入乙酸酐进行反应，反应完成后调节体系的pH值为6～8，反应物抽滤，滤饼重结晶，得到化合物1；

②所得化合物1溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入三氯氧磷进行关环反应，所得反应物倒入冰水中，抽滤，得到化合物2；

③所得化合物2加酸进行水解，得到化合物3；

④所得化合物3与邻苯二胺在甲醇和/或乙醇存在的条件下进行缩合反应，即得目标产物。

上述配体合成方法的步骤①中，所述醋酸的浓度可以是30～90(v/v)％，所述盐酸的浓度可以是15～37w/w％，所述醋酸和盐酸的用量通常分别为对甲苯胺物质的量的0.9～1.2倍，或者是大于对甲苯胺物质的量的1.2倍。所述乙酸酐的加入量通常为对甲苯胺物质的量的0.9～1.2倍，或者是大于对甲苯胺物质的量的1.2倍。该步骤中，由于反应放热，优选反应在冰浴条件下进行。反应是否完全可以可采用薄层层析(TLC)跟踪检测，通常控制反应时间为1～4h较合适。反应完成后采用碱液调节体系的pH值为6～8，所述的碱液可以是乙酸钠、碳酸钠、磷酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾等碱性物质的水溶液，所述碱液的浓度优选为5～30/w/w％；优选是采用乙酸钠的水溶液进行调节。收集的滤饼通常采用无水乙醇和/或无水甲醇进行重结晶。