[发明专利]多节孢绿胶霉素E及其用途

说明书

技术领域

本发明属于天然产物药物领域，具体涉及多节孢绿胶霉素E及其用途。

背景技术

老年痴呆是一种由脑部疾病引起的，以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的中枢神经系统退行性疾病综合征，其表现为智力(包括记忆力、学习能力、方向辨认能力、语言能力、理解能力以及判断力)上的减退。老年痴呆一般常见的有阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、血管性痴呆病(Vascular dementia，VA)、路易体痴呆病(Dementia with Lewy bodies，DLB)以及额颞痴呆(Frontotemporal dementia，FTD)等。在所有的痴呆患者中，阿尔茨海默病患者占50～70％，是老年痴呆中最常见的类型。

目前已经上市治疗老年痴呆症的药物主要以乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂(NMDA)为主，这些药物能在一定程度上改善患者的痴呆症状，但不能从根本上阻止病情的恶化、逆转病情，因此寻找抗老年痴呆症药物的研制已经引起全世界的重视，并已建立许多相关的生物活性筛选和评价体系。在现有众多整体动物模型中，果蝇是人们最为熟知的模式生物之一。果蝇有着其它模式动物不能比拟的优势，如：个体空间占位极小(一般一个试剂瓶中可以培养上千只果蝇)、饲养成本低、易培养、繁殖速度快且繁殖能力强(筛选通量高)、样品消耗量少(5-50mg)、寿命周期短(约50天，活性测试周期短)、与年龄相关的神经元退化明显，是老年痴呆症等神经退行性疾病研究和药物筛选的理想模型。

绿胶霉素类化合物为由真菌产生的一系列C环芳香化且C-4和C-6位骈合一个呋喃环的甾体化合物。该类化合物具有抗菌活性、植物毒性、抗炎活性，以及最近发现该类化合物中的脱甲绿胶霉素具有抑制Aβ₄₂聚集活性。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种绿胶霉素类化合物多节孢绿胶霉素E或其药学上可接受的盐，具体结构式如下：

在本发明中，式(I)的多节孢绿胶霉素E的药学上可接受的盐，为式(I)的多节孢绿胶霉素E与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等无机酸或乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸，苯甲酸、琥珀酸、苦味酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等有机酸形成的盐。

本发明的另一个目的是提供上述化合物在制备预防或治疗神经退行性疾病药物中的应用。神经退行性疾病是指神经元的结构或功能的渐进性的丧失，包括神经元死亡。所述神经退行性疾病包括但不限于老年痴呆、帕金森氏症、多发性硬化症和亨廷顿氏病中一种或几种；优选为老年痴呆，所述老年痴呆为阿尔茨海默病、血管性痴呆病、路易体痴呆病以及额颞痴呆。

上述化合物是通过多节孢属真菌(Nodulisporium sp.)(菌株编号：65-12-7-1)发酵、分离得到。该菌株从采自中国云南紫溪山的条衣属地衣中分离，经分类学研究鉴定为多节孢属真菌(Nodulisporium sp.)，其18S rRNA基因序列的GenBank登录号为KC894854，并于2013年3月29日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(编号：7332，地点：中国北京朝阳区大屯路中科院微生物研究所，100101)。

尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以与药学上可接受的辅料制备成药物制剂使用。药学上可接受的辅料包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、溶剂等。

本发明所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙母等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。

所述制剂包括各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等。药剂学可接受的口服剂固体制剂有：普通片剂、分散片、肠溶片、颗粒、胶囊、滴丸、散剂等，口服液体制剂有口服液、乳剂；注射剂有：小水针、输液、冻干粉针等。各制剂可以根据常规的工艺制备而成。

药物制剂中含有的活性成份(即本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的1％～90％(重量)。