[发明专利]取代哌啶类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用

说明书

本发明公开了一类作为Akt抑制剂的新型取代哌啶类衍生物，该化合物为式(Ⅰ)化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，环A及R₁、R₂、R₃、R₄和R₅的定义详见说明书。此外，本发明还公开了以其为活性成分的药物，可用于治疗增生性疾病如癌症及炎症类疾病等，特别是与Akt激酶有关的疾病。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及作为Akt抑制剂的取代哌啶类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一。2008年全世界约有1270万癌症新增患者，760万死于癌症，据推测到2020年前，全球癌症将新增1500万癌症患者，癌症的死亡人数也在全球迅猛上升，可能会增至1320万。肿瘤的防治已成为各国医药界的重要研究课题。虽然临床已经有一些抗肿瘤药物在使用，但这些药物往往存在毒副作用大，易产生耐药等问题，使其临床治疗受到较大的限制。因而研制新型、高效、低毒的抗肿瘤药物具有十分重要的意义。

细胞凋亡的抑制与肿瘤的发生、发展密切相关，被认为是肿瘤细胞产生耐药的重要原因之一。围绕细胞凋亡信号通路的研究为抗肿瘤治疗提供了新的思路，也为研制全新抗肿瘤药物提供了新的靶点。1995年，Akt即蛋白激酶B(protein kinase B)作为PI3K经多种生长因子活化后的下游靶点被发现。Akt处于PI3K/Akt信号转导通路的核心部位，Akt家族的成员有Akt1、Akt2、Akt3三个亚型，具有80％以上的序列同源性，研究发现Akt不同的亚型在结构和功能方面均高度一致，只是在不同的肿瘤中表达的水平有所不同。Akt可直接磷酸化mTOR、Bad和Caspase9蛋白，以及调节ForkHead转录因子家族和NF-κB进而控制转录、翻译、代谢、细胞凋亡、血管新生等众多在肿瘤发生发展过程中至关重要的细胞生物学过程。研究还发现在多数肿瘤中存在Akt过度表达或活性失调的现象，Akt异常与这些肿瘤的发生、发展以及对化疗、放疗产生耐受密切相关，体内和体外药理实验均证明Akt抑制剂可促进癌细胞的程序死亡。因此，Akt作为一个极有潜力的抗肿瘤靶点而备受关注。

正在开展临床研究的Akt抑制剂可分为：ATP竞争性抑制剂，如AZD5363、GSK-2110183(afuresertib)、GDC-0068(Ipatasertib)；变构抑制剂，如MK-2206；PH-结构域结合抑制剂，如Perifosine。GSK-2110183是GSK公司研发的一种口服AKT抑制剂,单药显示出良好的安全性和抗血液恶性肿瘤(包括多发性骨髓瘤)的临床活性,目前处于临床II期。GDC-0068是一种高选择性的pan-Akt抑制剂，与多西他赛或mFOLFOX-6联合用药在晚期实体肿瘤患者中耐受性良好，并有抗肿瘤活性的初步迹象，剂量递增试验仍在临床II期。MK2206为2,3-二苯喹喔啉类衍生物，目前处于临床II期，用于胃癌，乳腺癌等多种癌症的治疗。上述化合物的临床数据证实了该治疗策略的良好选择性及具有提高肿瘤对化疗、放疗敏感性。因此，研制新型Akt抑制剂有望为肿瘤治疗提供全新作用机制的临床药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗癌作用强，具有Akt抑制作用的新型取代哌啶类衍生物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

术语说明：本文所用术语“芳基”是指5到12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳环的非限制性实例有：苯环、萘环和蒽环。芳环可以是无取代或取代的。芳环的取代基 选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷氧基、C₃-C₆环烷基、卤代C₃-C₆环烷基。