[发明专利]肿瘤联合治疗相关基因及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种可用于肿瘤细胞联合治疗具有决定作用的基因及其应用，特别是涉及将该基因作为靶基因并下调该基因在病人体内的表达以增强化疗的疗效。

背景技术

作为恶性肿瘤之一的原发性肝癌，因其异质性极高，使得其成为当前人类无法攻克的一种恶性疾病。目前，肝癌的主要治疗手段包括手术切除、化学药物治疗和放射治疗等，其中化学药物疗法已广泛用于晚期肝癌患者。但是肿瘤化疗药物的毒副作用及患者产生的耐药现象，很大程度上限制了肿瘤化疗药物的使用。其次，由于在治疗前无法判断不同肿瘤患者对肿瘤化疗药物的反应性，临床医生主要还是依据其临床经验选择不同的药物，因此具有一定的盲目性。再者，不恰当的使用肿瘤化疗药物不仅使患者正常细胞和免疫系统遭到破坏，还有可能诱导肿瘤细胞产生对多种药物的联合耐药性，即多药耐药性，进而导致化学治疗的失败。肿瘤化疗失败的主要原因是肿瘤细胞的耐药性，对目前主要采用药物治疗的肿瘤而言，找到肿瘤细胞耐药性的原因和决定肿瘤化疗疗效的基因是一项具有重大意义的课题。

在过去十几年中，抗肿瘤药物研发取得了长足的进展，许多抗肿瘤新药进入临床应用。由拜耳公司研发的索拉菲尼(Sorafenib)是第一个，也是唯一一个获得美国FDA批准上市，用于治疗肝细胞癌的多靶点药物。它能够抑制多个酪氨酸蛋白激酶，如VEGFR、PDGFR，还能抑制ERK1/2信号通路中抑制丝/苏氨酸蛋白激酶RAF，从而抑制了肿瘤细胞生长和肿瘤血管形成，进而阻止了肿瘤的生长。但肝癌患者中使用索拉菲尼易产生耐药性，治疗效果也不理想(参见文献：Shibo Lin,Katrin Hoffmann,Peter Schemmer,Treatment of HepatocellularCarcinoma:A Systematic Review,Liver Cancer 2012；1:144–158.)。

Shp2蛋白是由基因PTPN11所编码(GeneID:5781)，是具有去磷酸化作用的一种胞浆型蛋白酪氨酸磷酸酶(英文全称：protein tyrosine phosphatase,non-receptor type 11)，结构上含有2个相同的SH2结构域，Shp2通过SH2结构域结合磷酸化的酪氨酸残基，使其自身结构中的酪氨酸蛋白磷酸酶(PTP酶)激活，可将细胞内其他信号分子去磷酸化(参见文献：A.Alonso,J.Sasin,N.Bottini,I.Friedberg,A.Osterman,A.Godzik,T.Hunter,J.Dixon and T.Mustelin,Protein tyrosine phosphatases in the human genome,Cell117(2004),pp.699–711.)。研究表明，Shp2分子可参与多种细胞信号通路，调控细胞增殖、凋亡等生物学行为，但Shp2在肝癌药物治疗中的作用报道很少。本申请人已获得中国发明专利CN201310005628.6，发明名称为“Shp2蛋白在制备肝癌预后评估试剂盒中的应用”，授权公布号为CN103063850B。

在索拉菲尼治疗肝癌病人的过程中，Shp2的作用尚不清楚。

另外，也未见肝癌中Shp2表达与其对索拉菲尼疗效影响的相关报道。

发明内容

本发明的目的是：提供一种可用于肿瘤联合治疗的基因。

本发明的另一个目的是：提供上述基因在预测肿瘤化疗效果、提高肿瘤化疗疗效、制备肿瘤治疗药物中的应用。

本发明的再一个目的是：提供一种提高肿瘤化疗效果的方法。

本发明的再一个目的是：提供一种预测肿瘤化疗反应性的方法。

本发明的第一方面，提供了一种可用于肿瘤联合治疗的基因，所述的基因为Shp2基因(GeneID:5781)，所述的肿瘤联合治疗药物为索拉菲尼。

Shp2基因也是肿瘤化疗药物敏感基因。

本发明的第二方面，提供了Shp2基因在制备检测肿瘤化疗药物反应性试剂或试剂盒中的应用。

所述的肿瘤化疗药物为索拉菲尼。

所述的检测肿瘤化疗药物反应性，即预测或评估肿瘤化疗效果、病人对肿瘤化疗药物是否有反应。

进一步地，本发明还提供了Shp2基因在肿瘤联合治疗、制备抗肿瘤药物中的应用。

Shp2基因在肿瘤联合治疗，所述的联合治疗药物为索拉菲尼。

Shp2基因在制备抗肿瘤药物中的应用，优选的，所述的肿瘤优选为肝癌。