[发明专利]一种醋丙甲泼尼龙的微乳制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种醋丙甲泼尼龙微乳制剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

糖皮质激素(Glucocorticoid)，又名“肾上腺皮质激素”，是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用，并且具有抗炎作用。

糖皮质激素在临床上的应用较为广泛。其中，局部应用的糖皮质激素一直是治疗如特应性皮炎、接触性皮炎等很多湿疹皮炎类皮肤病及银屑病的一线用药。

最早应用于治疗皮肤病的糖皮质激素是1950年人工合成的氢化可的松，结构如下：

此后所有的糖皮质激素药物都是在可的松的基础结构上进行改造获得的，至今为止共获得了几十种具有临床价值的药物。

醋丙甲泼尼龙作为一种第四代糖皮质激素，局部使用时有很好疗效且耐受性较好，全身及局部副作用小。与泼尼松龙相比，C6位上甲基的引入和C17及C21位上两个酯基的引入大大增加了醋丙甲泼尼龙的亲脂性，药物分子能够快速有效地透过角质层，在治疗部位达到有效浓度。糖皮质激素在结构修饰中卤素基团的引入在提高疗效的同时带来更大的副作用，而醋丙甲泼尼龙的甾体母核上C6及C9位无卤素基团，所以其疗效与副作用之间并不存在着相关性。脂溶性高也保证了醋丙甲泼尼龙不会在血中达到很大浓度，从而减少了全身副作用。

醋丙甲泼尼龙(Methylprednisolone aceponate)，化学名为21-乙酰氧基-11β-羟基-6α甲基-17-丙酰基氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮，CAS登录号为86401-95-8。化学结构式如下：

醋丙甲泼尼龙由德国Schering AG公司研制，醋丙甲泼尼龙乳膏于2001年12月在澳大利亚上市，目前在俄罗斯、香港、德国等地均已上市。商品名为规格为5g、10g、15g、30g、50g、100g/管。临床上可用于治疗成人及儿童湿疹、牛皮癣。

湿疹是一类病因不明，可能是由多种内部因素或外部因素综合作用引起的皮肤病。其临床特点包括明显瘙痒、急性期表现为红斑、丘疹或丘疱疹，伴有水肿，严重者可以出现水疱渗出；慢性者以皮肤肥厚为主。湿疹的病理特点为海绵形成，伴不同程度的棘层肥厚及淋巴细胞浸润。常见湿疹包括：接触性皮炎；特应性皮炎；脂溢性皮炎；乏脂性湿疹；盘状湿疹；渗出性盘状苔癣样皮炎；慢性表浅性鳞屑性皮炎；白色糠疹；手部湿疹；口周湿疹；淤积性湿疹；由食用食物引起的湿疹；感染性皮炎；癣菌疹；自家敏感性皮炎；创伤后湿疹；晕皮炎等。银屑病是一种以表皮过度增殖、伴角化不全及真皮淋巴细胞浸润为特征的慢性皮肤病它与遗传、病毒或链球菌感染、免疫功能异常、表皮生成障碍。小儿尤为多见，占皮肤科初诊病例的10％-30％。0～6岁儿童发病率为3％，受困扰者高达230万～300万，而且此病发病率呈持续上升趋势(过去三十年里增加了2－3倍)，正在成为主要的公共健康问题之一。

我们对醋丙甲泼尼龙的性质进行了研究，结果表明本品为白色结晶性粉末，在甲醇中易溶，在二氯甲烷或丙酮中可溶解，在正己烷或乙醚中略溶，在水中几乎不溶。如何使醋丙甲泼尼龙均匀的分散到基质中是一个难点，专利CN 101468024.B、CN 102755285.B、CN102525912.A均采用把原料配制成混悬液的方式加入，这样醋丙甲泼尼龙在基质中没有成为分子状态，不利于药物的吸收。专利CN 101961308则采用把醋丙甲泼尼龙加入油相中，使其以分子状态均匀分布，增加了药品的释放度。

中国专利申请CN101347436B中公开了甲泼尼龙及其衍生物在制备治疗变应性鼻炎的药物中的应用，但该申请的工艺中需要严格的控制甲泼尼龙及其衍生物的粒径，工艺较复杂。

中国专利申请CN101347437B中公开了一种用于治疗呼吸道疾病的药物组合物；但该申请的技术方案中使用的是气雾剂，同样需要严格的控制醋丙甲泼尼龙的粒径，工艺较复杂。

中国专利申请CN101468024B中公开了一种激素乳膏；但该申请的技术方案中，活性成分醋丙甲泼尼龙以水混悬液的方式分散到乳膏中，即需要严格的控制醋丙甲泼尼龙的粒径又需要在混悬液中加入助悬剂，这样的加入方式化简为繁，复杂且毫无必要。

中国专利申请CN101601651A中公开了一种醋丙甲泼尼龙脂质体乳膏；但该申请中的技术方案中并没有体现出脂质体的优势，且工艺复杂。

发明内容