[发明专利]一种含有熊果酸和环磷酰胺的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物领域，具体地，本发明涉及一种抗肿瘤的药物组合物及其应用。

背景技术

恶性肿瘤及其并发症严重威胁人类生命健康，且其发病率呈逐年快速上升的趋势。世界卫生组织统计数据显示，2000 年全世界新发恶性肿瘤患者近1000 万例，其发病率仅次于心脑血管疾病。现阶段肿瘤治疗手段包括外科手术治疗、化学疗法、放射治疗等。目前首选的治疗手段为手术切除，但手术切除仅适用于少部分早期局限性肿瘤患者，且术后常伴有复发和转移。因此，化疗是现阶段最常用的肿瘤治疗方法，常规的化疗药物如阿霉素、顺铂、5- 氟尿嘧啶等，存在毒副作用大、患者的耐受性差、易转移复发等问题。仅仅针对单一环节的药物或治疗不可能取得理想的治疗效果。即便是代表学科前沿方向的靶向治疗药物，因其作用机制靶向性过强，导致临床适应人群少，且极易出现药物耐药和毒副反应，并未取得预期中的良好疗效。因此，研发针对肿瘤发生、发展多个环节的药物或者研究多种不同机制的药物联合应用的创新疗法成为学科发展的一个重要方向。目前，抗肿瘤药物常见机制包括抑制生长、诱导凋亡和坏死，诱导分化等。遗憾的是，目前常用的抗乳腺癌癌药物中，多数抗瘤效果单一，疗效并不明显。即使是一线药物阿霉素、他莫昔芬等也存在着多方面的问题。因此，研发具有高效低毒的多重抗瘤功能的新药，或者探索多药联合应用的创新疗法对于我国这样一个乳腺癌的高发国度而言，具有重要的理论意义和应用价值。

环磷酰胺（Cyclophosphamide, CP）是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，其与DNA 发生交联，抑制DNA合成，具有减低或停止细胞生长的功能。临床上多用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌等。但许多的肿瘤患者在服用环磷酰胺后，产生严重的副作用，包括恶心、呕吐、骨髓抑制、胃痛、下泻、脱发、嗜睡等。

熊果酸（Ursolic acid, UA）是一种五环三萜类化合物，其广泛分布于枇杷叶、熊果、山楂、白花蛇舌草等多种天然植物中，也是许多传统中药的主要活性成分之一，具有广泛的药理作用，如抗癌、保肝、抗炎、抗病毒、抗氧化等。近些年来，UA 尤以其低毒高效的特点及多样化的抗癌作用机制日益受到人们重视，显示出较大的临床应用潜力和良好的应用前景。另一方面熊果酸具有较好的保肝抗炎功效，并可增强机体免疫功能。从而能够克服常规化疗药物毒性大、安全系数低的局限，在治疗的同时副作用小、毒性低, 显示出较大的临床应用潜力。但其抗癌活性有限，本领域常见的是对熊果酸的结构改造方面，以改善其生物利用度并提高其抗癌活性。经修饰后的熊果酸衍生物活性有所提高，但是对正常细胞的毒性也相应提高。

发明内容

本发明目的是在克服现有技术不足的前提下，提供一种能够有效杀伤癌细胞并降低对正常组织毒副作用的一种药物组合物，其包含有活性成分熊果酸和环磷酰胺。

一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于包含重量比为1-10:1的熊果酸和环磷酰胺。

优选的，环磷酰胺和熊果酸的重量比为：2-5:1。

所述抗肿瘤联合药物在制备抗肿瘤药物制备中的应用。可与药学上可接受的载体共同制成各种剂型：散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、粉针、乳剂、脂质体、混悬剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、气溶胶、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、栓剂、滴剂或滴丸剂，在治疗上也可通过各种给药方式实现：口服给药、注射给药、呼吸道给药、皮肤给药、粘膜给药、腔道给药等。

在各种实验中，发明人发现重量比为1-10:1的熊果酸和环磷酰胺的联合使用体内外均明显的表现出比单用熊果酸或环磷酰胺更优的对肿瘤细胞的增殖抑制作用。同时，相对于单独使用环磷酰胺，联合用药组对外周血的RBC 、WBC、HGB以及LYMPH 指标均有所改善，在一定程度上提升了以上指标在血液中的含量。联合用药使得以上血液指标在整个实验周期内均在正常范围内变动，体现了在常规化疗时联合使用熊果酸，能产生“减毒增效”的效果。两者的混合制成的药剂用在抗癌治疗上可带来的显著优点就在于“减毒增效”，弥补单用其中某一种带来的活性不足或是毒性高的缺陷。

附图说明

图1 熊果酸、环磷酰胺单独使用和联合使用对乳腺癌细胞MCF-7增殖抑制结果

图2 熊果酸、环磷酰胺单独使用和联合使用对乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖抑制结果

图3熊果酸、环磷酰胺单独使用和联合使用对乳腺癌细胞4T1增殖抑制结果

图4熊果酸、环磷酰胺单独使用和联合使用对小鼠4T1恶性乳腺癌肿瘤变化情况