[发明专利]8,9-二氢-2,4,7,9a-四氮杂苯并薁-6(7H)-酮类衍生物

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类8,9-二氢-2,4,7,9a-四氮杂苯并薁-6(7H)-酮衍生物、其制备方法和作为PARP抑制剂的医药用途，以及包含这类化合物的药物组合物。

背景技术

PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)是存在于真核细胞中具有显著生物活性的核酶，目前该家族已被发现的亚型共18个，其中PARP-1所占比例最大，且发挥着90％以上的功能，涉及到对中风、神经退行性疾病、心肌缺血、癌症、炎症和糖尿病等疾病的治疗，在DNA损伤修复中起主导作用。PARP-1能识别并结合到DNA发生损伤的缺口部位，并迅速催化NAD⁺分解成尼克酰胺和ADP-核糖，再以ADP-核糖为底物，使核受体蛋白与ADP-核糖形成多聚物从而启动DNA的损伤修复。PARP-1抑制剂作为增敏剂来提高抗肿瘤药物疗效具有良好的前景，由于大部分抗肿瘤药都是以造成DNA损伤的机制来抑制肿瘤细胞的生长，而PARP-1可以修复损伤的DNA使被抑制的细胞产生一定的耐药性，因此通过PARP-1抑制剂与化疗药物的联用能达到降低给药量和增强疗效的作用。同时，有临床前研究表明，PARP-1抑制剂在BRCA1/2突变肿瘤中发挥了合成致死的作用，使PARP-1抑制剂除了可作为一般肿瘤的放化疗增敏剂外，还有希望作为某些如BRCA1/2突变肿瘤的单一治疗剂。

发明内容

本发明的目的在于寻找结构新颖、活性高以及副作用小的抗肿瘤候选化合物。这些化合物通过与其他抗肿瘤药物联用，从而达到提高现有抗肿瘤药物疗效并降低剂量和毒性的作用。

本发明公开了通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐。

其中R代表R¹代表氢、C₁～C₆的烷基、苄基；R²代表或C₁～C₆烷氨基甲基。

通式(Ⅰ)的化合物可与药学上可接受的酸形成酸加成盐，所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。

本发明优选化合物如下：

1-(4-哌啶基)-8,9-二氢-2,4,7,9a-四氮杂苯并薁-6(7H)-酮盐酸盐(Ⅰ-1)

1-(N-正丙基-4-哌啶基)-8,9-二氢-2,4,7,9a-四氮杂苯并薁-6(7H)-酮(Ⅰ-2)

1-(N-异丙基-4-哌啶基)-8,9-二氢-2,4,7,9a-四氮杂苯并薁-6(7H)-酮(Ⅰ-3)

1-(N-正丁基-4-哌啶基)-8,9-二氢-2,4,7,9a-四氮杂苯并薁-6(7H)-酮(Ⅰ-4)

1-(N-异丁基-4-哌啶基)-8,9-二氢-2,4,7,9a-四氮杂苯并薁-6(7H)-酮(Ⅰ-5)

1-(N-苄基-4-哌啶基)-8,9-二氢-2,4,7,9a-四氮杂苯并薁-6(7H)-酮(Ⅰ-6)

1-((4-(吡咯-1-基)甲基)苯基)-8,9-二氢-2,4,7,9a-四氮杂苯并薁-6(7H)-酮(Ⅰ-7)

1-((4-(哌啶-1-基)甲基)苯基)-8,9-二氢-2,4,7,9a-四氮杂苯并薁-6(7H)-酮(Ⅰ-8)

1-(4-((甲氨基)甲基)苯基)-8,9-二氢-2,4,7,9a-四氮杂苯并薁-6(7H)-酮(Ⅰ-9)

1-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)-8,9-二氢-2,4,7,9a-四氮杂苯并薁-6(7H)-酮(Ⅰ-10)

1-(4-((乙氨基)甲基)苯基)-8,9-二氢-2,4,7,9a-四氮杂苯并薁-6(7H)-酮(Ⅰ-11)

1-(4-((异丙氨基)甲基)苯基)-8,9-二氢-2,4,7,9a-四氮杂苯并薁-6(7H)-酮(Ⅰ-12)

1-(4-((叔丁氨基)甲基)苯基)-8,9-二氢-2,4,7,9a-四氮杂苯并薁-6(7H)-酮(Ⅰ-13)

当R代表时，本发明部分化合物(I)可用下列方法制备：