[发明专利]一种治疗内耳疾病的控释缓释丝素蛋白凝胶制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗内耳疾病的制剂，尤其涉及一种治疗内耳疾病的控释缓释丝素蛋白凝胶制剂。

背景技术

近几年来，通过鼓室(IT)将激素类药物向内耳给药以治疗突发性耳聋(SSNHL)的方案已经越来越多的得到应用，涵盖从一线治疗到难治突发性耳聋(RSSNHL)的急救等多个临床领域。相比于全身给药方式，IT注射法不仅能使外淋巴液含有更高浓度的药物，而且增强了耳蜗的血流量和离子梯度，这些都有助于更好的恢复听力。然而，临床方面水溶性激素药物的IT给药受到了很大的限制，原因是部分药物可能会被鼓室的粘膜吸收，或者通过咽鼓管从鼓室流走，因而不能充分地与圆窗膜(RWM)接触，进而通过圆窗膜进入内耳。圆窗膜是从鼓室通往内耳的主要屏障，其吸收药物的多少直接决定了内耳内的药物浓度。直接注射的药物可能会被鼓室内的粘膜吸收，或者通过咽鼓管从鼓室流走，只有极少量能被圆窗膜吸收。由于药物扩散到内耳被限制，所以单独的鼓室注射并不能给予内耳充足的药物。临床中可以反复或者持续给药以维持内耳中药物浓度，即在鼓室植入一根连泵的导管，从而利用全植入式微导管连接微泵的连续给药。相比于反复注射，泵给药是可以达到持续递送药物的效果。但是，可植入微型泵在临床上并没有得到广泛的认可，原因是插入和移除过程会给机体组织带来损伤。

最近受到广泛关注的可降解生物材料控制药物持续释放，可以作为除了多次注射以及植入型微型泵的另一种方案。国内外的公司和研究单位正在积极研究多种合成或者天然的材料，以建立一种可临床应用的内耳药物缓释控释系统。其基本构想是通过可降解材料包埋治疗分子，置于圆窗膜四周，材料可以粘附在圆窗膜上，并持续释放包埋的治疗分子至内耳。

丝素蛋白是一种从家蚕丝分离出来的天然蛋白聚合物，具有组织修复以及药物递送载体所需要的一切特性，包括生物可降解性、生物相容性、稳定药物包埋、材料形式多样性以及加工简单、无需有机溶剂等。研究已经证实了注射用丝素蛋白凝胶的临床应用可行性。丝素蛋白是已被FDA批准的生物材料，所以丝素凝胶应用于临床是安全的。这些特性使丝素蛋白凝胶可以作为药物载体递送药物至内耳，通过IT延长药物在鼓室的停留时间，减少因流入咽鼓管造成的药物流失，然而，如何将药物与丝素蛋白凝胶形成稳定的控释缓释制剂，尚是一个难题。

有鉴于上述的缺陷，本设计人，积极加以研究创新，以期创设一种治疗内耳疾病的控释缓释丝素蛋白凝胶制剂，使其更具有产业上的利用价值。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种药物释放时间较长、对听力无影响、安全无害的治疗内耳疾病的控释缓释丝素蛋白凝胶制剂。

本发明的治疗内耳疾病的控释缓释丝素蛋白凝胶制剂，包括制剂主体，所述制剂主体包括凝胶态的载体、以及分散或吸附在载体内的药物，所述药物为治疗内耳疾病的激素类药物，所述载体为丝素蛋白凝胶。

具体的，所述丝素蛋白凝胶以丝素蛋白溶液通过诱导成胶方式制成。

具体的，所述诱导成胶方式包括PH值改变法、超声振荡法、电泳法、HRP(辣根过氧化酶)-H₂O₂(过氧化氢)共混法、以及低分子量PEG(聚乙二醇)共混法。

优选的，所述诱导成胶方式为低分子量PEG(聚乙二醇)共混法。

具体的，所述制剂主体由所述药物以水溶液的形式、或者以不溶微球形式与丝素蛋白溶液混合后通过诱导成胶方式制成。

具体的，所述制剂主体中丝素蛋白的浓度为1-30％。

优选的，所述制剂主体中丝素蛋白的浓度为7.5-15％。

具体的，所述疾病包括梅尼耳氏症、突发性耳聋(SSNHL)、美尼尔氏综合征、感觉神经性听力损失、以及自身免疫性内耳病(AEID)，所述激素类药物包括地塞米松、倍他米松、氢化波尼松、甲基强的松龙、去氧皮质酮、11-去氧皮质酮、18-H-11-去氧皮质酮、倍氯米松、曲安奈德以及其化学合成衍生物中的其中一种或多种。

本发明还提供一种上述治疗内耳疾病的控释缓释丝素蛋白凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)混合：将治疗内耳疾病的激素类药物以水溶液的形式、或者以不溶微球形式与丝素蛋白溶液混合均匀，得到药物悬液；

2)成胶：将药物悬液以诱导成胶的方式，制成制剂主体。

进一步的，所述诱导成胶方式包括PH值改变法、超声振荡法、电泳法、HRP(辣根过氧化酶)-H₂O₂(过氧化氢)共混法、以及低分子量PEG(聚乙二醇)共混法。