[发明专利]白桦脂酸衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药及其制备和应用的技术领域，具体涉及一种白桦脂酸衍生物及其制备方法、以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

白桦脂酸(Betulinic acid，BA)是一种五环三萜类化合物，存在于白桦树、夏枯草、木瓜、迷迭香、夹竹桃等多种植物中。1995年，美国国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)发现白桦脂酸可以选择性地杀伤黑色素瘤细胞，而对正常细胞无明显毒性。后续的研究发现白桦脂酸对卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、白血病等肿瘤细胞株均具有较好的抗癌活性。白桦脂酸作为一种天然产物因其新颖的抗肿瘤机制和显著的抗肿瘤活性，正日益显示出其良好的单独或与传统抗肿瘤手段、药物联用的开发前景。因此，通过有机合成方法合成其天然产物类似物，进行结构优化，构建产量更高，抗肿瘤活性更好的新型白桦脂酸衍生物，并用于抗肿瘤药物的开发研究具有重要意义。

发明内容

本发明提出一种白桦脂酸衍生物，其结构如式(1)所示：

其中，

具体地对应于不同的取代基R，所述式(1)白桦脂酸衍生物包括：如以下式(B-2)、式(B-3)、式(B-4)、式(B-5)、式(B-6)、式(B-14)、式(B-15)、式(B-16)、式(B-17)、式(B-18)、式(B-19)、式(B-20)所示的白桦脂酸衍生物。

本发明提出一种白桦脂酸衍生物，其结构如式(2)所示：

其中，

具体地对应于不同的取代基R，所述式(2)白桦脂酸衍生物包括：如以下式(B-23)、式(B-24)所示的白桦脂酸衍生物。

本发明还提供了白桦脂酸衍生物的制备方法，其中，所涉及的白桦脂胺原料，是参考文献Organic Letters，《有机快报》，2009，11，461-464所记载的方法制备得到。以白桦脂酸为原料，C-3位羟基经IBX氧化得桦木酮酸，然后经CH₃COONH₄和NaCNBH₃还原胺化得到白桦脂胺。白桦脂胺的合成路线如下：

本发明还提供了式(1)白桦脂酸衍生物的制备方法，以白桦脂胺为原料，以N,N’-羰基二咪唑(N,N’-Carbonyldiimidazole,CDI)为缩合剂，4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine,DMAP)为催化剂分别和杂环羧酸缩合，所述杂环羧酸包括：2-吡嗪羧酸、5-甲基-2-吡嗪羧酸、异烟酸、烟酸、2-氯烟酸，缩合得到如式(B-2)、式(B-3)、式(B-4)、式(B-5)和式(B-6)所示白桦脂酸衍生物；所述制备方法的反应路线如下：

以上可见，2-吡嗪羧酸、5-甲基-2-吡嗪羧酸、烟酸、异烟酸、2-氯烟酸在CDI、DMAP作用下，与白桦脂胺进行缩合得到如式(B-2)、式(B-3)、式(B-4)、式(B-5)、式(B-6)所示的白桦脂酸衍生物。所述制备方法中，缩合反应所用缩合剂为CDI，催化剂为DMAP，所用的溶剂为无水二氯甲烷，反应温度为室温25℃。

本发明还提供了式(1)白桦脂酸衍生物的制备方法，以白桦脂胺为原料，CDI为缩合剂，DMAP为催化剂，分别和杂环羧酸包括N-Boc-L-脯氨酸、N-Boc-2-哌啶甲酸、N-Boc-3-哌啶甲酸、N-Boc-4-哌啶甲酸、N-Boc-4-哌啶乙酸、N-Boc-4-哌啶丙酸、N-Boc-哌啶-4-丁酸缩合得到如式(B-7)、式(B-8)、式(B-9)、式(B-10)、式(B-11)、式(B-12)和式(B-13)所示白桦脂酸衍生物；然后分别通过三氟化硼乙醚脱除Boc保护基得到如式(B-14)、式(B-15)、式(B-16)、式(B-17)、式(B-18)、式(B-19)和式(B-20)所示白桦脂酸衍生物；所述制备方法的反应路线如下：