[发明专利]埃坡霉素D在治疗包括阿尔茨海默病的τ相关疾病中的用途

说明书

本申请是中国申请号为200980124296.5、发明名称为“埃坡霉素D在治疗包括阿尔茨海默病的τ相关疾病中的用途”且申请日为2009年4月24日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2009/041634)的分案申请。

技术领域

本发明通常涉及使用埃坡霉素D(epothilone D)治疗τ相关疾病(Tau-associated diseases)，且更特别地，涉及使用埃坡霉素D治疗阿尔茨海默病。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease(AD))是最常见的痴呆形式，在2006年据估计其影响世界范围内2700万人。年龄是AD的最大已知风险因素，85岁或者85岁以上的人的发病率为25-50％。当群体的平均年龄增大时，AD患者数预计以指数方式上升。AD为65岁和65岁以上的人的第五大死亡原因，且大部分患者最终需要家庭护理。因此，AD具有巨大的经济影响，例如美国2005年的直接和间接花费据估计为1480亿。除经济花费外，AD对患者及其家庭成员具有破坏性影响，引起严重的情绪悲痛及混乱(turmoil)。

基于伴有记忆和其它认知功能的进行性恶化的痴呆的存在，以及排除痴呆的其它原因，诊断患者患有可能的AD。当临床诊断是基于脑神经病理学时，仅可死后确认AD的诊断，特别地，诊断需要对脑组织的评估，包括脑中胞外斑块(extracellular plaque)的存在及浓度、胞内缠结(intracellular tangle)及脑神经变性。痴呆也为诊断的必需部分，因为观察到斑块及缠结存在于认知正常成人中，尽管其程度通常较小。

两种类型的药物即胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)拮抗剂目前被批准用于AD。尽管这两种类型的治疗剂显示某些临床益处，但很多患者不起反应，且这药物仅改善AD的症状(例如认知功能)，很少或者不改变疾病进程。由于此原因，鉴别用于此破坏性疾病的疾病改善治疗剂为医药工业的主要焦点。

已提出微管稳定剂作为治疗τ病变(taupathies)(包括AD)的疗法。参见例如Lee等(参考文献目录，见下文)。在于1994年5月提交且于1996年12月3日授予的美国专利5,580,898中，Trojanowski等提出使用紫杉醇(paclitaxel)()经稳定微管来治疗AD患者。已证明紫杉醇可作为微管稳定剂高效治疗癌症患者；然而，当考虑用于AD(下文进一步描述)时，其出现脑渗透性及外周神经病变问题，且尚未作为治疗AD的可行疗法出现。

1995年，据报导埃坡霉素B可发挥类似于紫杉醇的微管稳定作用(Bollag等，1995)。埃坡霉素A及埃坡霉素B为Hofle等由微生物纤维堆囊菌(Sorangium cellulosum)的发酵产物所分离的天然存在的化合物(例如WO93/10121)。Hofle等也发现由纤维堆囊菌和修饰菌株所产生的37种天然埃坡霉素变异体及相关化合物，包括埃坡霉素C、D、E、F及其它异构体和变异体(例如美国专利6,624,310)。

天然埃坡霉素的独特特征引起人们探究其作为潜在抗癌药物的极大兴趣。自首次发现天然埃坡霉素A和B以来距今已近二十年。在不同专利申请中已发现且描述数百种埃坡霉素类似物，且大量文献已以标题“埃坡霉素”公开(参见例如Altmann等，参考文献目录，见下文，在396-423页)。

本申请的受让人已开发用于治疗癌症的伊沙匹隆(ixabepilone)(埃坡霉素B的半合成类似物)。伊沙匹隆具有以下结构式：

伊沙匹隆的化学名称为(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-二羟基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[(1E)-1-甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基]-17-氧杂-4-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5,9-二酮。也参见US 6,605,599(转让于本申请受让人Bristol-Myers Squibb Company(BMS))。伊沙匹隆为经FDA批准用于治疗转移性乳癌的微管稳定剂且由BMS以商品名出售。伊沙匹隆可如US 6,605,599或者US 7,172,884中所述来制备，将其引入本申请作为参考。