[发明专利]一种替格瑞洛中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，更为具体的说是涉及一种2-[[(3aR,4S,6R,6As)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇的制备方法。

背景技术

心脑血管疾病是一类严重危害人类健康的疾病，近年来，在世界范围内该类疾病的发病率和死亡率都是呈明显上升趋势。替格瑞洛是一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。此药口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。

2-[[(3aR,4S,6R,6As)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇为制备替格瑞洛的重要中间体；分子式为C₁₀H₁₉NO₄；CAS号为274693-55-9；化学结构式为：

在EP 2666771，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，Vol.22，No.3598，2012，Tetrahedron，Vol.52，No.291，1996等公开文献中报道了几种中间体IX的制备方法。

同时，在EP 2666771，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，Vol.22，No.3598，2012等公开文献中报道了以D-核糖为起始原料，制备中间体IX的合成方法，其制备路线如下：

这种方式不仅工艺步骤复杂、制备成本高、转化率低，得到的产物纯度也不高。而且步骤5生成的中间体不稳定，使得生产工艺极不稳定，进一步增加了这种合成路线工业化生产的成本投入。

Tetrahedron，Vol.52，No.291，1996提供了制备中间体IX的制备思路，该路线起始原料不易获得，生产成本较高，不适合工业化生产。其制备路线如下：

发明内容

本发明的目的是针对上述问题提供一种新的替格瑞洛中间体的合成方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种替格瑞洛中间体的合成方法，该方法的合成路线如下：

该方法包括如下步骤：

第一步，化合物I与盐酸羟胺反应，得到化合物II。在一种技术方案中，化合物I与盐酸羟胺在路易斯碱存在下反应制备化合物II。在一种优选方案中，盐酸羟胺和路易斯碱先在溶剂中混合，之后缓慢加入化合物I进行反应制备化合物II。

第一步反应中所述路易斯碱选自MgO、K₂CO₃、Et₃N、C₅H₅N和4-DMAP中的至少一种，优选所述的路易斯碱是为MgO；反应温度为-5～100℃，优选反应温度为-5～50℃；所述的反应溶剂选自甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷和水中的至少一种，优选所用的溶剂是甲醇和水的混合物；所述的化合物I：盐酸羟胺：路易斯碱的摩尔比为1：1～3：1～3。

一种具体的制备化合物II的过程为：以化合物I为原料，将盐酸羟胺和路易斯碱加入到溶剂中得到混合液，之后在-5～100℃条件下将化合物I缓慢加入到该混合液中反应得到化合物II。

第二步，所述的化合物II与环戊二烯反应，得到化合物III。在一种技术方案中，化合物II与环戊二烯在高碘酸钠存在的条件下反应，得到化合物III；在一种优选的技术方案中，所述的化合物II溶于溶剂中，在≤0℃条件下加入环戊二烯，之后加入高碘酸钠反应得到化合物III；

在第二步反应中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯和水中的至少一种为溶剂，优选该反应溶剂为甲醇；反应温度为-20～100℃，优选反应温度为-10～50℃；所述化合物II：环戊二烯：高碘酸钠的摩尔比为1：3～6：1～3，优选化合物II：环戊二烯：高碘酸钠的摩尔比为1：4～6：1。

一种具体的制备化合物III的过程为：所述的化合物II溶于溶剂中，在温度为-20～0℃的条件下加入环戊二烯，之后在温度为-20～100℃条件下加入高碘酸钠的水溶液反应得到化合物III。

第三步反应为化合物III经氧化反应得到化合物IV。在一种技术方案中，化合物III在NMO和OsO₄作用下反应得到化合物IV。