[发明专利]五环三萜类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明涉及一种通式(I)所示的五环三萜类化合物及其制备方法、包含所述化合物的药物组合物，所述化合物在制备治疗二型糖尿病的药物中的应用，以及所述化合物在治疗二型糖尿病中的应用。

技术领域

本发明涉及一类TGR5(G蛋白偶联胆酸膜受体)激动剂，具体而言，涉及一类五环三萜类化合物，及其制备方法，以及包含所述化合物的药物组合物，和所述类化合物可作为TGR5激动剂。

背景技术

糖尿病是由不同病因(如遗传因素﹑免疫功能紊乱﹑微生物感染及其毒素﹑自由基﹑精神因素等)导致胰岛β细胞功能减退和(或)机体细胞对胰岛素抵抗而引起的以血糖升高为特征的代谢紊乱综合症。根据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation,IDF)统计，2010年中国20～79岁的人群中有4300万以上的糖尿病患者，患病率达到4.5％。糖尿病已经成为危害人类安全健康的疾病。

目前，治疗糖尿病的药物主要有胰岛素分泌促进剂(磺酰脲类﹑瑞格列奈)﹑胰岛素增敏剂(双胍类﹑噻唑烷二酮类)和α-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)，但它们常具有不同程度的副作用，如低血糖﹑体重增加﹑心血管副作用等。开发作用于新靶点﹑避免传统抗糖尿病药物副作用的新型抗糖尿病药物已经刻不容缓。

TGR5是一种表达于棕色脂肪组织和肌肉的G蛋白偶联受体(GPCR)。TGR5在2002年被发现是胆汁酸内源性代谢产物的特定受体，而在此之前，它长期以来被认为是能够溶解脂肪酸﹑脂溶性维生素以及胆固醇的去垢剂，进而促使它们的消化运输。因此它只被赋予了有限的治疗应用。在TGR5被发现前，孤儿法尼醇X受体(FXR)是唯一已知的被胆酸类似物激活的受体。通过对TGR5的激活，胆酸能够刺激2型脱碘酶的激活，从而导致线粒体功能增加和能量消耗。也有报道证明TGR5被胆酸激活后，能够导致鼠肠内分泌细胞株中分泌胰高血糖素样肽1(GLP1)。这些数据表明TGR5是一个治疗糖尿病和相关代谢紊乱的重要靶点。

目前已知的TGR5激动剂主要包括两大类。一类是化学合成小分子。尽管此类化合物激动活性大都很强，有些甚至有低于10nM的EC₅₀值，但由于此类化合物引起的强烈的激活胆囊上的TGR5受体从而导致平滑肌松弛，促进胆囊充盈，故而有严重的增加胆囊体积的副作用。另一类天然产物类分子，其中包括甾体类和其他类型天然产物，虽然活性相对合成分子来说较弱，但由于其结构优势，这一类化合物能够克服化学合成分子的胆囊毒性。其中最引人注目的当属INT-777(Pellicciari,R.等.J.Med.Chem.2009，52,7958-7961)，这是胆酸的衍生物，对TGR5的激动活性达到EC50为0.82nM,目前已经进入临床阶段。但化合物INT777具有制备困难的缺点，以胆酸为起点，合成路线多达十二步，且多次用到极为苛刻的反应条件。发明人长期致力于基于化合物INT777的结构改造，以期望发现活性更好，毒性更低的新型糖尿病药物。本发明公开了一类五环三萜类化合物，其主要特点是3位羟基的反转，由天然产物白桦脂酸等的β型羟基反转为α型羟基后，其TGR5激动活性明显增加，且随着该系列化合物其他位点的改造，羟基反转后的活性提高程度也有所不同。本发明公开了这一结构对活性的影响规律，并得到一系列性能优异的化合物，与INT777相比，不仅合成简便，而且其TGR5的激动活性明显优于INT777，有望成为作用于该靶点的治疗二型糖尿病的新型药物。

发明内容

本发明的目的在于设计与合成具有通式(I)所述结构的五环三萜类化合物。

本发明的另一目的在于提供所述化合物的制备方法。

本发明的还一目的在于提供一种含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。

本发明的又一目的是提供本发明所述的化合物在制备治疗二型糖尿病的药物中的应用。

本发明的再一目的在于提供本发明所述的化合物在治疗糖尿病中的应用。