[发明专利]以2-苯甲酰基吡啶为配体的铂(II)配合物的合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种以2-苯甲酰基吡啶为配体的铂(II)配合物的合成方法和应用。

背景技术

癌症是严重危害人类健康的一大顽症之一。世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势表明，预计2015年全年死亡人数达到900万人(司玉昌，等。武警医学院学报，2006，15(1)：64-65)，其致死率大约占当今世界疾病的25％，占所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脏血管疾病。由于当今世界工业规模的不断扩大、环境污染等各种因素的影响，世界各国的癌症发生率快速增长，因此，研究和开发出一种或多种新型抗癌药物是医药领域的重大战略和热点方向。目前，化疗是治疗癌症的重要手段，在临床上应用普遍，占有十分重要的地位。

20世纪60年代，Rosenberg B.最先发现了顺式二氯二氨合铂(简称顺铂)对肿瘤细胞生长具有抑制作用，并在1971年成功的应用于人体的某些癌症的临床化疗中(Rosenberg,B.；et al.Nature,1965,205:698-699.)，从此，金属配合物的药用性引起了人们的广泛关注，也开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。其中，以顺铂为代表的数种无机铂类抗癌药物对如睾丸癌、子宫癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌等在内的多种癌症类型具有良好的治愈效果。近几年，由于顺铂存在水溶性低、较严重的毒性、耐药性和胃肠道反应等副作用，其临床应用受到明显限制；就这样驱使了一系列毒性或耐药性更小的铂类抗肿瘤药在此基础上产生，如卡铂、奥沙利铂、乐铂、庚铂等第二、三代铂类药物，并有机会进入临床研究阶段。金属配合物拥有自身独特的优势,比如含铂类药物引发DNA结构损伤的功效，到目前为止还没有任何有机药物可以超越。由此，进一步设计合成具有多功能、多靶点、高选择性的铂类抗肿瘤药物将是创新药物的一个研究方向、研究理念和研究热点(Bowen,M.L.；et al.Dalton Trans.,2009,9928-9236.)，同时也带动了无机药物化学的研究。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种以2-苯甲酰基吡啶为配体的铂(II)配合物的合成方法，以及该配合物的应用。

本申请中，所述的以2-苯甲酰基吡啶为配体的铂(II)配合物是指如下式(Ⅰ)所述的化合物：

上式(Ⅰ)所示化合物的化学名称为二氯·一(二甲基亚砜)·一(2-苯甲酰基吡啶)合铂(II)。

本发明提供的如上式(Ⅰ)所示的以2-苯甲酰基吡啶为配体的铂(II)配合物的合成方法为：按物质的量之比为1：1的比例称取2-苯甲酰基吡啶和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物；其中，所述的极性溶剂为水与选自甲醇、乙醇、丙酮和二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合。其合成路线如下：

本发明所述的合成方法中，所述极性溶剂中水占的体积比为2～40％；其中甲醇和乙醇的浓度都可以是15～100％体积，优选30～95％体积。当极性溶剂的选择为水与上述选择中两种以上的组合时，它们之间的配比可为任意配比。在具体的溶解步骤中，可将2-苯甲酰基吡啶和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)分别用极性溶剂溶解(此时，用来溶解2-苯甲酰基吡啶的极性溶剂最好选用甲醇和/或乙醇)，再混合在一起反应；也可将2-苯甲酰基吡啶和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)混合后再加极性溶剂溶解。

上式(Ⅰ)所示的以2-苯甲酰基吡啶为配体的铂(II)配合物在具体合成时，可采用溶液法或溶剂热法进行合成。

当采用溶液法合成时，具体包括以下步骤：

1)按物质的量之比为1：1的比例称取2-苯甲酰基吡啶和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；

2)所得混合溶液置于20℃至极性溶剂的回流温度范围内反应；

3)将所得反应物浓缩除去部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得到目标产物。

上述溶液法的步骤1)中，所述极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，0.5mmol的2-苯甲酰基吡啶和0.5mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)用5～85mL的极性溶剂来溶解。

上述溶液法的步骤2)中，反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测。反应优选采用回流反应，更优选是在60℃至极性溶剂的回流温度范围内反应。当反应是在60℃至极性溶剂的回流温度范围内进行，且反应时间控制在8～72h时，合成目标产物的产率约为75～96％。

上述溶液法的步骤3)中，浓缩除去部分溶剂通常是指浓缩除去极性溶剂加入量的50～90％。