[发明专利]二元结构青藤碱衍生物的制备及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及二元结构青藤碱衍生物的制备及医药用途，具体涉及二元结构青藤碱衍生物的合成及其在制备抗炎和抗神经退行性疾病药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

青藤碱（sinomenine, abbr. sino， 式1）临床上主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎等难于治愈的炎症，与雷公藤多苷和白芍苷一起，是治疗类风湿性关节炎的三种常用植物药。青藤碱通过调节免疫细胞、NF-κB信号通路及相关炎症因子的活性而发挥显著的抗炎免疫效应(Wang, Y, et al., J. Ethnopharm., 2005, 98(1-2): 37-43；Zhao, Y, et al., Int. Immunopharmacol., 2007, 7(5): 637-645)，同时还具有抗肿瘤、神经保护及戒毒等生物活性。

式1 青藤碱和咖啡酸苯乙酯的化学结构

咖啡酸苯乙酯(CAPE，式1)是一种苯丙素类小分子化合物，通过阻止NF-κB通路中的p65亚单位核转录, 抑制NF-κB与DNA的结合，是一种针对NF-κB信号通路的特异性抑制剂(Natarajan, K, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1996, 93(17): 9090-9095)。CAPE通过抑制NF-κB活性，表现显著的抗炎、抗肿瘤、抑制氧化应激、保护神经元损伤等生物活性(马瑞丽, 等. 中国药理学与毒理学杂志，2012, 26(3): 393-396)。

根据药物协同原理，兼有青藤碱和CAPE的结构特点的二元结构青藤碱衍生物，可能存在基于NF-κB抑制和协同作用的抗神经炎症和神经保护活性。但是迄今未见兼有吗啡烷生物碱和苯丙素二元结构特征的青藤碱衍生物的制备方法及其防治神经退行性疾病的报道。

因此，设计并合成一系列兼有青藤碱和CAPE的结构特点的二元结构青藤碱衍生物，并从中寻找具有潜在的更强活性、更低毒性的化合物，并应用于防治神经退行性疾病，将具有重要的临床和社会意义。

式2 二元结构青藤碱衍生物的设计。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一类具有新的化学结构特征的青藤碱衍生物或其药学可接受的盐，其二元青藤碱衍生物通式如下式所示：

其中R₁和R₂ 共同形成羰基或R₁是H的同时R₂是OH；

R₃和R₄ 各是氢原子，或共同形成双键；

R₅和R₆ 分别或同时为H, CH₃和CH₃CO；

R₇为H，CH₃，C₂H₅，C₃H₇，PhCH₂，PhCH₂CH₂。

其中所述用以成盐的可药用酸选用盐酸、氢溴酸、硫酸、酒石酸、柠檬酸、草酸等，优选盐酸、氢溴酸或硫酸。

其药用盐的制备，以甲醇、丙酮、乙醇及其任意比例的混合液或其与水的混合液为溶剂，优选乙醇或甲醇。

本发明目的之二是提供上述二元青藤碱衍生物的制备方法。

其中所述1-丙烯酸酯取代的青藤碱衍生物的制备方法，按照下述步骤进行：以青藤碱或青藤碱结构类似物（6β-羟基青藤碱，7, 8-二氢青藤碱或6β-羟基-7, 8-二氢青藤碱）为原料，与N-碘代丁二酰亚胺 (NIS)，制备1-碘代的青藤碱或青藤碱结构类似物；进一步通过Heck反应，与丙烯酸酯偶联得到1-丙烯酸酯取代的二元青藤碱衍生物。

其中，1-丙烯酸酯取代的青藤碱衍生物：是指1-位上有丙烯酸酯的青藤碱衍生物；1指的是青藤碱及青藤碱结构类似物的1-位，在这类化合物中，统一的认为链接丙烯酸酯的位置为1位。

其中所述Heck反应的实验操作如下：1-碘代的青藤碱或青藤碱结构类似物、四(三苯基膦)钯或醋酸钯/三苯基膦、丙烯酸酯，依次加至含有三乙胺和DMF混合液（1:3，v/v）中，75℃~90℃条件下搅拌2~5 h，优选80℃~85℃下搅拌2~3 h。