[发明专利]烯基磺酰胺基作为连接子的抗体药物偶联物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于抗体药物偶联物技术领域，具体涉及烯基磺酰胺基作为连接子的抗体药物偶联物及其应用。

背景技术

抗体药物偶联物(Antibody-Drug Conjugates，以下简称ADC)的问世对癌症的治疗产生了革命性的影响。Adcetris和Kadcyla作为两个仅有的商品化ADC，在治疗霍奇金淋巴瘤和乳腺癌方面取得了很好的效果。ADC通过一个连接子将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中，这不仅提高了单抗的抗癌效果，还能够减少小分子药物的毒性。

抗体能够与连接子反应的化学位点较少，主要是赖氨酸的氨基和半胱氨酸的巯基。Adcetris利用抗体半胱氨酸的巯基和马来酰亚胺连接子偶联；Kadcyla利用抗体赖氨酸的氨基和连接子生成酰胺键。

ADC的最大瓶颈在于连接子的选择，连接子需要在血液中稳定，但是在到达目标细胞后断开释放药物分子。而且偶联反应需要连接子能够和抗体表面的氨基酸残基在水相中有选择性地、高效地进行，同时还能保持抗体的活性。

现有的连接子都有其局限性：虽然利用巯基能够得到比较均一的产物，但是抗体本身并没有裸露的巯基，需要还原二硫键，这就破坏了抗体的结构，影响抗体在体内的稳定性和分布；基因工程抗体上可以克服以上缺点，但是在抗体上修饰半胱氨酸或者其他非天然氨基酸需要精心的设计且成本昂贵；马来酰亚胺-巯基这种链接在血液中容易和半胱氨酸、光谷甘肽等发生巯基交换，影响ADC在血液中的稳定性。

发明内容

本发明的目的是，提供一种烯基磺酰胺基作为连接子的抗体药物偶联物及其应用。旨在解决现有技术中抗体药物偶联物所采用的连接子具有各种局限的技术问题。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

烯基磺酰胺基作为连接子的抗体药物偶联物，该抗体药物偶联物的结构式如式(I)所示：

其中，L表示药物分子，Ab表示抗体化合物。

所述的烯基磺酰胺基作为连接子的抗体药物偶联物，该抗体药物偶联物为以下化合物：

其中，n为1-5的整数，Y为O或CH₂，m为1-5的整数，Ab表示抗体化合物。

优选地，所述Ab表示的抗体化合物选自嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、可与抗原结合的抗体片段或者抗体Fc融合蛋白。

优选地，所述Ab为赫赛汀抗体。

本文的术语“抗体”以其最广泛的含义使用并且特别覆盖单克隆抗体、多克隆抗体、二聚体、多聚体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，只要它们表现出所需的生物活性(Miller等,(2003),Jour.of Immunology,170:4854-4861)。抗体可以为鼠、人、人源化、嵌合的抗体或来源于其它物种。抗体为由能够识别和结合特异性抗原的免疫系统产生的蛋白质(Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik(2001)Immuno Biology,5th Ed.,Garland Publishing,New York)。靶抗原一般具有由多种抗体的CDRs识别的大量结合位点，也称作表位。特异性结合不同表位的各抗体具有不同的结构。因此，一种抗原可以具有一种以上相应的抗体。抗体包括全-长免疫球蛋白分子或全-长免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含有特异性结合所关注靶标的抗原或其部分的分子，这类靶标包括，但不限于癌细胞或产生与自身免疫性疾病相关的自身免疫抗体的细胞。本文披露的免疫球蛋白可以具有免疫球蛋白分子的任意类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)、类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgA2)或亚类。免疫球蛋白可以来源于任意的物种。然而，在一个方面中，免疫球蛋白来源于人、鼠或兔。

“抗体片段”包含全长抗体的一部分，一般为其抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括：Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段；双抗体；线性抗体；微抗体(minibody)(Olafsen等(2004)Protein Eng.Design&Sel.17(4):315-323)；Fab表达文库制备的片段；抗-独特型(抗-Id)抗体；CDR(互补决定区)；和以免疫特异性方式结合癌细胞抗原、病毒抗原或微生物抗原的上述任意的表位-结合片段；单-链抗体分子；和由抗体片段形成的多特异性抗体。