[发明专利]含有卡泊三醇和二丙酸倍他米松的制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及到卡泊三醇和二丙酸倍他米松的制剂工艺。

背景技术

银屑病俗称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长，有易复发倾向，有的病例几乎终生不愈。卡泊三醇为维生素D3衍生物，二丙酸倍他米松属于糖皮质激素类药，两者均用于银屑病的治疗。

卡泊三醇为白色至类白色结晶性粉末，储存温度在～20℃稳定性可保持2年。卡泊三醇可溶于有机溶剂，如乙醇，二甲基亚砜和二甲基甲酰胺，水中溶解度为1.3±0.7mg/L(25℃)。二丙酸倍他米松为白色至类白色无味粉末，易溶于丙酮与三氯甲烷，略溶于乙醇，微溶于水，水中溶解度为2.08mg/L(25℃)。卡泊三醇和二丙酸倍他米松的稳定性对pH值要求不同，卡泊三醇在偏碱性环境中稳定，而二丙酸倍他米松在弱酸条件下稳定。因此制备含两组分的复方制剂需考虑到pH值对产品稳定性的影响。

卡泊三醇倍他米松软膏原研厂家为利奥(LEO)制药，商品名其处方组成为卡泊三醇一水合物、二丙酸倍他米松、白凡士林、聚氧丙烯-15-S-硬脂醚、液体石蜡、维生素E。该公司专利00807667.7披露使用通式为R3(OCH2C(R1)H)xOR2(I)的化合物作为稳定性保护剂，该通式化合物包括该公司上市产品Dovobet所用溶剂聚氧丙烯-15-硬脂醚。

也有采用卡泊三醇无水合物制备的专利公开(CN201410001784.X)，该专利披露卡泊三醇采用β-环糊精进行包合，制备为包合物。但包合物的制备过程由于包封效率的问题每次制得的卡泊三醇β-环糊精包合物收率都不完全相同，而且因为包封效率的问题也会导致未包合进入环糊精的卡泊三醇原料药的损耗。卡泊三醇原料药由于合成工艺复杂价格昂贵，约200万元/kg。包合物制备过程原料药的损耗也影响到产业化的制备。而且按照该专利权利要求书进行制备，将1体积卡泊三醇乙醇溶液加入至15～20体积β-环糊精水溶液中时，卡泊三醇会产生大量析出，不利于包合物制备。因此，该现有专利β-环糊精制备卡泊三醇包合物不能作为一种合理的产业化途径。

卡泊三醇以无水物和一水合物两种晶态形式存在。利奥制药以卡泊三醇一水合物制备卡泊三醇倍他米松软膏，未采用卡泊三醇无水合物制备。而卡泊三醇无水合物的稳定性要比一水合物更差。本发明所述组合物采用卡泊三醇无水合物制备，从而使得稳定性更差的无水卡泊三醇有条件制备为稳定性符合要求的软膏制剂。

发明内容

本发明的目的之一在于提供含有卡泊三醇软膏，其稳定性佳。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

卡泊三醇软膏，卡泊三醇软膏的基质中含有白凡士林(或等同的其含有它酸性杂质的辅料)，所述卡泊三醇软膏中还含有稳定剂三乙醇胺。软膏基质(例如制备软膏常用的基质白凡士林以及本发明用到的苯甲醇)中含有少量的酸性杂质，这些酸性杂质会引起卡泊三醇的降解，导致卡泊三醇杂质增长明显。三乙醇胺为有机弱碱，本发明以三乙醇胺作为酸性杂质中和剂和pH值调节剂，从而使卡泊三醇性质稳定。

作为优选的方案，所述卡泊三醇软膏中的基质均为非水基质。采用无水基质是为了避免水合氢离子浓度(pH)的影响。我们前期摸底实验证明，在水性环境中，水合氢离子会使得卡泊三醇降解。

作为优选的方案，所述的卡泊三醇软膏中，所述卡泊三醇为无水化合物卡泊三醇。卡泊三醇无水化合物的稳定性比一水合物卡泊三醇更差。一水合物卡泊三醇在40℃条件下12个月含量未发生明显变化，而无水合物卡泊三醇在相同条件下12个月含量下降超过30％。目前，能够解决一水合物卡泊三醇稳定性的技术方案难以简单挪用于解决卡泊三醇无水化合物的稳定性问题中。

作为优选的方案，所述的卡泊三醇软膏，所述三乙醇胺在每份软膏中的含量按重量百分比计为0.005％～0.02％。相比市售卡泊三醇倍他米松软膏使用的辅料聚氧丙烯-15-S-硬脂醚，其更容易得到。聚氧丙烯-15-S-硬脂醚目前无药用级且无国产化，在市售品中处方占比5％，该辅料价格较贵。三乙醇胺有国产化和药用级。因此，本发明制备的组合物更节约了经济成本。

本发明的目的之二在于提供卡泊三醇软膏的制备方法，该方法操作简单，适用于工业化生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

所述的卡泊三醇软膏的制备方法，卡泊三醇软膏的基质中含有白凡士林，除了用三乙醇胺将所述卡泊三醇软膏调节pH值至6.8～7.5这一环节之外，其它工艺步骤可以参考传统制剂学中软膏的制备方法进行实施。