[发明专利]一种紫杉醇胶束载药系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种两亲性嵌段共聚物和紫杉醇形成的载药系统及其制备方法、属纳米药物制剂领域。

背景技术

肿瘤是一类严重威胁人类生命安全的疾病，研究安全、有效的抗肿瘤药物对于提高人类的生存质量具有重要意义。

紫杉醇(Paclitaxel、PTX)是一种非常有效且广谱的抗肿瘤药物，其作用机理主要是聚合和稳定微管，可致使快速分裂的肿瘤细胞固定于有丝分裂阶段，使癌细胞复制受阻断而死亡。

体外实验证明：紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可使肿瘤细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。然而，由于其几乎不溶于水，口服吸收差，目前只能注射给药，上市制剂(商品名泰素)是通过添加聚氧乙烯蓖麻油(EL)来增加药物溶解性。试验证明，泰素存在诸多缺点：(1)由于使用了EL易引发过敏反应，因此患者用药前需进行抗过敏治疗；(2)药物稳定性差、注射利用度不高：上述制剂经稀释后药物易沉淀析出，在给药时需经过特殊的过滤装置，且注射液稀释过程需缓慢进行，往往因操作人员的不同而造成药物析出的程度不一致，从而导致进入体内的药量不准确，继而产生疗效差异；(3)血液学毒性较高：EL可引起血液学毒性，成为限制治疗剂量提高的主要因素。因此，研发新释药系统以避免辅料带来的毒副反应为紫杉烷类细胞毒药物的发展趋势【Charity D,William DF,Alex S.Therapeutics and Clinical Risk Management 2005,1(2):107-114.】。

目前国外上市的品种有注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(美国Celgene公司)和注射用紫杉醇胶束(韩国Samyang公司)，前者毒副作用和疗效均优于母药紫杉醇(Taxol)，2007年销售额达3亿美元，2008年American Pharmaceutical Partners(APP)公司以40亿美金收购Abraxis Bio Science，并在全球30多个国家注册销售，后APP公司又被Celgene公司收购；后者在韩国和印度上市，在美国做III期临床试验，销售额逐年上升。国内上市的新制剂有注射用紫杉醇脂质体(绿叶制药)，2003年获得SFDA批准，绿叶制药旗下企业南京思科生产，已成为集团公司的拳头产品。

目前国内外在研的紫杉烷类药物新制剂包括胶束、乳剂和微乳、前体药物、环糊精包合物、脂质体等，其中聚合物胶束是近年来发展起来的一种新型给药系统。聚合物胶束通常由大量两亲性嵌段共聚物分子链定向排列组成，其疏水链段通过和药物分子之间弱的相互作用将药物包裹于核中，亲水链向外稳定胶束，呈现典型的核-壳结构。聚合物胶束不仅能增加药物的溶解度，提高治疗剂量，而且药物包裹其中，可避免降解失活，减少毒副反应。胶束粒径通常在l00nm以下，且外围为亲水性PEG链段，因此可以躲避网状内皮系统(RES)的吞噬，延长体循环时间，通过EPR效应(高通透性和滞留效应，enhanced permeability and retention effect)达到对肿瘤被动靶向的效果。另外，由于聚合物胶束分子量大，因此也能防止肾清除。同小分子表面活性剂相比，聚合物胶束的CMC值(临界胶束浓度)非常低，在载药胶束稀释时，也能保持胶束结构的稳定，同时聚合物材料具有生物可降解性和良好的生物相容性。下表给出一些重要的抗肿瘤胶束在美国进行临床研究的情况。

虽然聚合物胶束被认为是一种极具潜力的新型给药系统，特别是针对一些难溶性的抗肿瘤药物，但是其在体内的稳定性一直是影响这种新型给药系统向临床研究转化的最关键问题。以在韩国率先上市的注射用紫杉醇胶束(商品名Genexol PM)为例，其溶液在室温条件下的稳定时间不超过24h【Lee SW et al.Ionically fixed polymeric nanoparticles as a novel drug carrier.Pharmaceutical Research 2007,24:1508-1516.】。

如何提高胶束制剂在体内稳定性是紫杉烷胶束给药系统研究的关键，中国专利CN01809632.8通过在疏水嵌段引入乙酰氧基或苯甲酰氧基的封端，从而改善高分子辅料对药物的亲和力或吸收力，提高辅料捕获药物的能力，提高药物在体内外的稳定性，其选择的乙酰氧基或苯甲酰氧基虽能提高胶束的体外稳定性，但在模拟体液环境下，对提高药物稳定性的能力有限，相关制剂尚达不到成药的标准。因此，寻找一种在显著提高紫杉醇在体内的稳定性已成为紫杉醇新制剂开发的迫切需求。

发明内容