[发明专利]一种卡巴他赛胶束载药系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种两亲性嵌段共聚物和卡巴他赛形成的载药系统及其制备方法、属纳米药物制剂领域。

背景技术

肿瘤是一类严重威胁人类生命安全的疾病，研究安全、有效的抗肿瘤药物对于提高人类的生存质量具有重要意义。

紫杉类药物(主要包括紫杉醇(Paclitaxel、PTX)、多西他赛(Docetaxel、DTX)、卡巴他赛(cabazitaxel)、莱龙泰素(larotaxel))是一类非常有效且广谱的抗肿瘤药物，其作用机理主要是聚合和稳定微管，可致使快速分裂的肿瘤细胞固定于有丝分裂阶段，使癌细胞复制受阻断而死亡。体外实验证明：紫杉类药物具有显著的放射增敏作用，可使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。然而，几乎所有的紫杉类药物均是高度疏水性的，其口服吸收差，目前只有注射途径给药。由于难以配制成水溶液，其市售制剂一般是通过添加表面活性剂的方法来增加药物溶解性。然而，该类增溶方法存在诸多缺点：(1)无论是紫杉醇(商品名泰素)中所使用的增溶剂聚氧乙烯蓖麻油(EL)、或者是多西他赛(商品名泰素帝)和卡巴他赛(商品名JEVTANA)中所使用的增溶剂吐温80，均易引发过敏反应，因此患者用药前需进行抗过敏治疗；(2)药物稳定性差、注射利用度不高：上述制剂经稀释后药物易沉淀析出，在给药时需经过特殊的过滤装置，且注射液稀释过程需缓慢进行，往往因操作人员的不同而造成药物析出的程度不一致，从而导致进入体内的药量不准确，继而产生疗效差异；(3)血液学毒性较高：EL和吐温80均可引起血液学毒性，成为限制治疗剂量提高的主要因素。因此，寻找新一代抗多药耐药性的紫杉醇衍生物和研发新释药系统以避免辅料带来的毒副反应为紫杉烷类细胞毒药物的发展趋势【Charity D,William DF,Alex S.Therapeutics and Clinical Risk Management 2005,1(2):107-114】。

近20年来，紫杉烷的构效关系和结构优化研究取得了显著的进展【Ojima I,Chen J and Sun L.Design,synthesis,and biological evaluation of new generation taxoids.J Med Chem 2008,51(11):3203-3221.】。研究表明：13位侧链的结构与药效、毒性和基于微管蛋白变异的耐药性相关，2,4,7,10位的侧链结构与药效、毒性和基于Pgp的耐药性相关。在此基础上研发的新一代紫杉烷不仅具有显著的抗耐药性，而且药效比第一代紫杉烷高1～2个数量级，毒性也明显降低【Ferlini C,Ojima I and Distefano M.Second generation taxanes:from the natural framework to the challenge of drug resistance.Curr Med Chem Anticancer Agents 2003,3(2):133-8；Ojima I,Chen J,and Sun L.Design,synthesis,and biological evaluation of new-generation taxoids.J Med Chem 2008,51(11):3203-21.】。至2010年止，进入或经过临床评价的新一代紫杉烷有：DJ927(Daiichi Sankyo Inc)、XRP-6258、XRP-9881(Sanofi-Aventis)、IDN5109(Bayer)、BMS184476(San Antonio Cancer Institute)、BMS188797(H.Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute)、BMS275183(Bristol-Myers Squibb)、MAC-321(Wyeth)、MST-997(Wyeth)、TPI-287(Tapestry Pharmaceuticals)。2010年6月，赛诺菲-安万特公司研发的卡巴他赛(Cabazitaxel)获得FDA批准上市，商品名为成为近年来上市的唯一一个紫杉烷类抗肿瘤药。