[发明专利]16-烯-20-羟基甾体化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种16-烯-20羟基甾体化合物的合成方法，可以在4-烯-3-酮和16-烯-20-酮同时存在下，高选择性还原，获得16-烯-20羟基甾体化合物。

背景技术

甾体类药物是指分子结构中含有环戊烷多氢菲母核结构的激素类药物，典型品种有地塞米松、泼尼松、倍他米松、氢化可的松等。甾体类药物的合成和应用与抗生素并称为二十世纪医药工业最引人注目的两大成果，在制备保健品、治疗呼吸系统疾病、内分泌失调、肿瘤等疾病方面有着显著的临床作用。

甾体皮质激素药物多年来一直以薯蓣皂素降解获得的双烯物为起始原料，但双烯物的生产工艺对环境污染严重，且价格逐年上涨。微生物降解植物甾醇可获得C19甾体中间体雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)，添加边链后可用于C21的甾体化合物的合成。但是，衍生物A环和D环都具有α,β-不饱和酮结构，进一步结构改造面临反应选择性问题，目前没有好的方法解决这一问题，制约了雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)等中间体在甾体药物合成中的应用。

将A环和D环都具有α,β-不饱和酮结构的化合物孕甾-4,16(17)-二烯-3,20-二酮(英文名为16-dehydro-Δ⁴-progestene-3,20-diones)还原为20-羟基-孕甾-4,16(17)-二烯-3-酮(英文名为16-dehydro-20α-hydroxy-Δ⁴-progesten-3-one)的主要方法文献见于1978年Kruger的美国专利US4102884以及1988年Nakano等发表的文章(Nakano,T.；Umano,S.；Kino,Y.；Ishii,Y.；Ogawa,M.,Meerwein-Pon ndorf-Verley-Type Reduction of Dicarbonyl Compounds to Hydroxy Carbonyl C ompounds andα,β-Unsaturated CarbonylCompounds to Allylic Alcohols Catalyze d by Zirconocene and Hafnocene Complexes.J.Org.Chem.1988,53,3752-375 7.)。主要有以下两种合成方法：

对于方法一，其转化率较低，两小时只生成了18％的16-烯-20-羟基甾体化合物，主产物和副产物的比为10:1，选择性不是很高。而对于方法二，该反应操作复杂，催化剂Cp₂Hf(O-i-Pr)₂需要制备，且转化率较低，98小时80℃下只产生20％的16-烯-20-羟基甾体化合物，没有很好的工业生产价值。

本发明具有高选择性、高产率、高效率的特点。使用锌粉作为还原剂，乙酸或丙酸作为添加剂时，还原反应具有很高的化学选择性(>20:1)，区域选择性(>99:1)和立体选择性(>20:1)，原料转化率>99％。通过水的添加，极大地缩短了反应所需的时间(最快可到10分钟)，提高了反应的效率。本发明反应条件温和，试剂价格便宜，操作简单，并易于放大，可最为关键反应用于甾体药物中间体的合成。

发明内容

本发明要解决的问题是如何提高锌粉对D环α,β-不饱和酮的羰基还原的立体选择性。

本发明提供了一种高选择性α,β-不饱和酮还原反应的新工艺。其特征是可以高产率地将甾体化合物A环和D环都具有α,β-不饱和酮结构中的D环不饱和酮还原为烯丙醇，甾体化合物(II)，(III)和(IV)的比例高达27.3:1:0。

本发明使用的α,β-不饱和酮16-烯-20-酮甾体化合物(I)和烯丙醇中间体产物 16-烯-20-羟基甾体化合物(II)具有以下结构：

其中表示为单键或双键,R¹＝H或CH₃，R²＝H或CH₃。

本发明方法具体描述如下：

存在或不存在有机溶剂或/和水的条件下，使用锌粉作为还原剂，有机酸作为添加剂，将16-烯-20酮甾体化合物(I)还原反应0.1-10小时获得化合物(II)。

反应产物可以经过过滤、浓缩、水析或结晶处理。如反应完毕后，滤除两相中的锌粉，浓缩除去二氯甲烷后，水析过滤得到的白色固体晾干，然后结晶得到纯产品(II)。