[发明专利]一种小颗粒普瑞巴林的制备方法

说明书

本发明提供一种小颗粒普瑞巴林的制备方法，将一定量的普瑞巴林粗品加入到醇和水混合溶液中，升温至80~90℃搅拌溶清；然后降温至60~68℃，在此温度下，往此溶液中加入普瑞巴林晶种；再缓慢降温析晶、抽滤、干燥得到平均粒径为D(50)=100~300μm小颗粒普瑞巴林产品，该方法具有简单、操作方便、易于商业化大生产等优点。此外，利用该方法制备的普瑞巴林产品还具有收率高、质量好等特点。

技术领域

本发明涉及一种小颗粒普瑞巴林的制备方法，特别适用于制备颗粒度较小的普瑞巴林产品，属于化学制药领域。

技术背景

普瑞巴林（Pregabalin）是由辉瑞公司研发的新型γ-氨基丁酸（GABA）受体拮抗剂，主要治疗焦虑障碍、神经疼痛及癫痫发作等疾病，具有给药剂量小、见效快、持续时间长和副毒作用少等优点。于2005年6月获美国食品与药品管理局（FDA）批准上市，目前已在临床上广泛使用，成为全球最畅销的药物之一。

近年来制剂控释、缓释技术的快速发展，对原料药颗粒度提出了更高的质量要求。制剂方面希望从API源头解决产品的粒度分布，以符合他们的特殊需求。对于普瑞巴林产品来说，粒度问题也亟待解决。尽管已有大量的文献和专利报道普瑞巴林的制备，但是使用这些制备方法得到的API产品颗粒往往较大，平均粒径D(50)=700~1000 μm。如要制备小颗粒普瑞巴林，需要将大颗粒产品经多次粉碎、过筛才能达到制剂所要求的小粒度范围，如：平均粒径D(50)=100~300 μm。繁琐的粉碎和过筛不但耗时长、效率低，而且操作不便，不利于工业化大生产。因此，急需开发高效的小颗粒普瑞巴林制备方法。

在这里我们采取加预处理晶种诱导、优化降温曲线等技术手段制备出小颗粒普瑞巴林样品，平均粒径D(50)=100~300 μm，避免了后期的粉碎、过筛，保证了产品粒度的一次合格率。此外，利用该方法制备的普瑞巴林产品不但收率高、质量好，而且易于商业化大生产。

发明内容

本发明的目的是开发一种特别有效的精制方法，用于小颗粒普瑞巴林的制备，适用于工业化大生产。

本发明的目的是通过如下技术方案来实现的：

将一定量的普瑞巴林粗品加入到醇和水混合溶液中，升温至80~90℃搅拌溶清；然后降温至60~68℃，在此温度下，往此溶液中加入普瑞巴林晶种；再缓慢降温析晶、抽滤、干燥得到平均粒径为D(50)=100~300 μm小颗粒普瑞巴林产品。其中，普瑞巴林粗品参考文献的方法合成（中国医药工业杂志，2007, 38(9), 617-618），粗品的平均粒径为D(50)=820 μm，HPLC纯度为98.6%。

该方法所用的醇与水溶液的质量比为1:1 ~ 1:5，优选比例为1:1 ~ 1:2。

该方法所用的普瑞巴林粗品与溶液的质量比为1:5 ~ 1:10，优选比例为1:7 ~ 1:8。

该方法所用的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇，优选异丙醇。

该方法所用的升温溶清温度为80~90℃，优选的温度为82~86℃。

该方法所述的加晶种温度为60~68℃，优选的温度为62~65℃。

该方法所用的普瑞巴林晶种预先经100~300目筛网过筛处理，优选100~200目筛网过筛处理。

该方法所用的普瑞巴林晶种加入量是普瑞巴林粗品质量的1~5%，优选1~3%。

该方法所用的析晶温度为-5 ~ 15℃，优选温度为0 ~ 10℃。

使用该方法制得的普瑞巴林平均粒径为D(50)=100~300 μm。

本发明提供优选的技术方案如下：