[发明专利]24‑乙酰泽泻醇F的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及原萜烷型四环三萜类化合物的新用途，尤其是24-乙酰泽泻醇F的新用途。

背景技术

化疗是肿瘤治疗的一种主要手段，但经常不可避免地出现肿瘤细胞耐药的现象，这是肿瘤化疗的主要障碍，也是化疗效果不佳甚至失败的主要原因。

临床上许多化疗药物初次治疗肿瘤，通常可取得较好的效果，但用药一段时间后会复发，且复发后的治疗效果较差，其原因主要是肿瘤细胞对化疗药物产生了耐药性。据估计，癌症死亡病例中有90％以上存在着耐药现象。因此对肿瘤耐药性的研究与治疗方法的研究具有同等的重要性。

导致肿瘤细胞耐药的因素有多种。其中肿瘤细胞表达的ATP结合盒转运蛋白[ATP binding cassette(ABC)transporters]，如P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)，多药耐药相关蛋白1(multidrug resistant associated protein 1，MRP1)和乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein BCRP，也被称为MXR或ABCG2)，是目前公认的导致肿瘤多药耐药的几个主要蛋白质。这些蛋白质均为跨膜蛋白质，具有“药泵”的作用，可将进入肿瘤细胞内的药物排出细胞外，使细胞内的药物浓度降低，从而避免肿瘤细胞受到抗肿瘤药的攻击。(Gottesman MM，Fojo T&Bates SE.Nature Review/cancer.2:48-58,2002)。

目前临床上使用的抗癌药如阿霉素、丝裂霉素、表阿霉素、柔红霉素、长春新碱、高三尖杉酯、米托蒽醌等，均是P-gp、或MRP1或BCRP的底物，所以都逃脱不了肿瘤耐药的命运。当肿瘤细胞耐药后，细胞内的P-gp、或MRP1或BCRP将会高度表达，进而产生多药耐药性(multi resistance,MDR)，即肿瘤细胞不仅仅对单一抗癌药产生耐药，而且会对多种抗癌药产生耐药，这无形中又增加了肿瘤治疗的难度。

乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，是目前威胁女性健康的常见肿瘤。临床治疗乳腺癌所面临的主要问题就是乳腺癌的多药耐药性(MDR)。要使高表达P-gp、或MRP1或BCRP的乳腺癌细胞重新获得对抗癌药的敏感性，一种治疗手段是采用联合用药的方法，通过MDR逆转剂和抗癌药的联合使用，抑制细胞外排蛋白的作用，进而增强化疗药物对乳腺癌细胞的敏感性，促进肿瘤细胞的凋亡。因此找到高效，安全的MDR逆转剂具有重要的临床意义。

泽泻有明显的利尿、抑制肾结石形成、降血压、降血脂及抗动脉粥样硬化、抗脂肪肝、抗肾炎活性和调节免疫等作用。其中所含的三萜类化合物(泽泻醇)为其降血脂的活性部位，故质量评价一般均采用三萜类化合物作为其指标性成分(易醒,黄丹菲,肖小年,等.泽泻的研究现状与展望.时珍国医国药,2007,18(2):331-333)。24-乙酰泽泻醇F是从泽泻中提取出来的一个原萜烷型四环三萜类化合物，其药理活性尚未见报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供24-乙酰泽泻醇F的新用途，所述24-乙酰泽泻醇F能增加阿霉素在MCF-7/ADR细胞(人乳腺癌-耐阿霉素细胞)内的累积量，促进阿霉素入核，进而显著促进MCF-7/ADR细胞的早期凋亡。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

24-乙酰泽泻醇F在制备抗肿瘤药物方面的应用。

优选的，24-乙酰泽泻醇F的应用，所述肿瘤为人乳腺癌。

上述24-乙酰泽泻醇F的结构式如下(Ⅰ)所示，

实现上述用途的药物组合物，由24-乙酰泽泻醇F和阿霉素组成，所述24-乙酰泽泻醇F和阿霉素的摩尔浓度比为0.5-2:1。

优选的，上述药物组合物，所述24-乙酰泽泻醇F和阿霉素的摩尔浓度比为1:1。

上述药物组合物的制备方法，具体步骤如下：

(1)分别称取24-乙酰泽泻醇F和阿霉素，备用；

(2)加DMSO(二甲基亚砜)溶剂使24-乙酰泽泻醇F溶解，得24-乙酰泽泻醇F母液；

(3)加超纯水溶解阿霉素，得阿霉素母液；

(4)取RPMI1640基培，逐级稀释24-乙酰泽泻醇F母液，得摩尔浓度为5、10、20μM的24-乙酰泽泻醇F溶液；

(5)取RPMI1640基培，逐级稀释阿霉素母液，得摩尔浓度为10μM的阿霉素溶液；

(6)按组方摩尔浓度比取24-乙酰泽泻醇F溶液和阿霉素溶液，混匀，即得。

本发明的有益效果是：