[发明专利]一种甘氨酰谷氨酰胺的工艺制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，涉及一种甘氨酰谷氨酰胺的工艺制备方法。

背景技术

谷氨酰胺(GLN)是生物体内运输氮元素的一种载体，在蛋白质和DNA合成、肠道细胞生长和代谢、免疫系统等多方面发挥着重要作用，是人体不可或缺的游离氨基酸。甘氨酰-L-谷氨酰胺作为一种向人体补充外源谷氨酰胺的活性二肽，被广泛应用于肠道屏障功能保护、手术创伤恢复、烧伤后心肌细胞治疗、免疫功能调节等，有效解决了谷氨酰胺因其不稳定性和低溶解度而发展受限的问题，进一步促进了其作为营养制剂的开发与应用。

目前，国内外已公开了多种甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法。例如采用氯乙酰氯与谷氨酸-γ-甲酯反应生成氯乙酰谷氨酸-γ-甲酯，然后再氨解制得甘氨酰-谷氨酰胺(JP63051399)，但该法原料成本高，中间体难以去除。又如以苄氧羰基甘氨酸和N-羟基丁二酰亚胺为原料，加入二环己基碳二亚胺(DCC)制得相应的活化酯，同谷氨酰胺反应，得到苄氧羰基甘氨酰谷氨酰胺；再在钯催化剂催化下，经氢解、重结晶得到甘氨酰谷氨酰胺(CN1532204)，该法生产过程复杂，设备要求苛刻，不易于产业化。

张哲等采用同时滴加邻苯二甲酰甘氨酰和氢氧化钠水溶液的方法先制得邻苯二甲酰甘氨酰-L-谷氨酰胺，再用三乙胺和水合肼肼解制得甘氨酰-L-谷氨酰胺(化学试剂，2011，33，177)。该方法中的双滴加对反应控制的要求较高，反应体系的PH值易受酰氯和氢氧化钠的滴加速率影响，容易造成pH值过低而导致反应难以正向进行，严重影响产率，甚至致使反应失败。且此法对设备要求也较高，不利用降低生产成本和实现产业化。此外，该法在肼解过程中加入的三乙胺在后续纯化步骤中难以去除，导致产品收率与纯度降低。

发明内容

本发明的目的是对现有制备方法进行改进，提供一种更为简单易控的甘氨酰谷氨酰胺的工艺制备方法，提高生产效率和产品含量，优化工艺，降低成本，易于工业化生产。

本发明所述的甘氨酰谷氨酰胺的工艺制备方法，包括如下步骤：

(1)将碳酸盐、谷氨酰胺、水与甲苯混合搅拌形成溶液，并降温至1～(-5)℃；

(2)将邻苯二甲酰甘氨酰氯的甲苯溶液缓慢滴加到上述溶液中；在反应后期，控制反应体系pH值在8以上；

(3)滴加完毕后，自然升温至室温，萃取水相，再采用浓HCl调节pH至2-3，将生成的白色沉淀抽滤烘干；

(4)将白色沉淀溶于甲醇溶液，加入过量水合肼搅拌混合均匀，并加热至回流5～6小时；

(5)将反应液冷却抽滤，烘干滤饼，加入冰水液搅拌30分钟以上，再次抽滤得母液，最后滴加甲醇析出白色固体，烘干得甘氨酰谷氨酰胺成品。

步骤(1)中，所述的碳酸盐与谷氨酰胺摩尔比为1:1，碳酸盐选自碳酸钾、碳酸钠中的一种。

步骤(2)中，邻苯二甲酰甘氨酰氯的甲苯溶液中邻苯二甲酰甘氨酰氯与谷氨酰胺的摩尔比为1:1，pH值的调节采用添加碳酸盐或碳酸氢盐固体。

本发明在现有的甘氨酰谷氨酰胺制备方法的基础上，从原料、操作、成本及工艺等诸多方面进行了优化改进，并有效提高了产率与产品纯度，其突出特点如下：

1、利用碳酸盐与谷氨酰胺反应生成碳酸氢盐，及时中和谷氨酰胺与邻苯二甲酰甘氨酰氯缩合副产物盐酸，减少需根据反应速率而同步控制滴加强碱性溶液的工序，使得现有的双滴加改进为单滴加操作，同时也限制了强碱对邻苯二甲酰甘氨酰氯的副反应。反应易于控制，操作简单，提高了反应效率，同时降低了设备成本。

2、采用先加入过量水合肼的方法，得到甘氨酰谷氨酰胺，从而避免使用难以分离的三乙胺，使产品纯度得到提升。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明：

本发明的反应里程如下：

实施例1：

(1)在四口瓶中加入8.52g碳酸钠、11.74g谷氨酰胺、100mL水与40mL甲苯，置于低温槽中搅拌降温至-2℃。将新鲜制备的16.4g邻苯二甲酰甘氨酰氯(由邻苯二甲酰甘氨酸和二氯亚砜在40mL甲苯中制得)缓慢滴加到上述低温搅拌的谷氨酰胺溶液中，整个滴加过程持续4小时20分钟。当酰氯的滴加量至90％时发现反应液的PH值为8，则加入2.0g碳酸氢钠固体。酰氯滴加完毕后，撤离低温槽，搅拌自然升温。然后萃取下层水溶液相，再滴加浓盐酸至PH至2.5左右，得到大量白色固体沉淀。最后低压抽滤烘干，得到22.9g邻苯二甲酰甘氨酰谷氨酰胺，收率为86％。