[发明专利]一种依维莫司的片剂

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地为一种依维莫司的片剂。

背景技术

依维莫司(everolimus)是西罗莫司(Sirolimus，又称雷帕霉素，即rapamycin)的衍生物，故依维莫司又称40-O-(2-轻乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-轻乙基)-西罗莫司。

依维莫司，分子式：C₅₃H₈₃NO₁₄，分子量：958.22，结构式如下：

依维莫司是一种mTOR的抑制剂(雷帕霉素哺乳动物靶点)，PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。依维莫司由瑞士诺华公司(NovartiS)最先研制开发，商品名certican，2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场。

FDA批准其用于舒尼替尼或索拉非尼治疗晚期肾癌失败的患者，根据诺华的研究，依维莫司可以减缓肾癌细胞的生长，降低67％的死亡率。通过抑制肿瘤细胞的生长和增殖，直接作用于肿瘤细胞；通过抑制血管发生，导致肿瘤血管分布减少而发挥间接作用(通过有效抑制肿瘤细胞VEGF的生成和VEGF诱导的内皮细胞的增殖)。

2010年，依维莫司被批准用于预防心脏和肾移植患者的器官排异。此外，除了肾细胞癌和器官移植后的排异，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。

依维莫司为白色至微黄色粉末，亲脂性，25℃时水中溶解度小于0.01％(g/ml)，因此提高其溶出度显得尤为重要。

中国发明专利CN102138903A公开了一种依维莫司固体口服药物组合物，包括依维莫司或其衍生物和赋形剂组成的组合物，所述组合物的水溶液的pH值为4～7，所述依维莫司或其衍生物占所述组合物的重量百分比为0.05～5％，通过流化床包裹技术对主药进行均匀分散。其缺点在于制备工艺复杂，生产操作难度大，成本高；制备过程中用到水或其它溶剂且需要加热，造成制备的药物杂质大，稳定性差。

中国发明专利CN 103610646 A公开了一种含依维莫司的固体分散体的制备方法，该方法是将依维莫司与一种高聚物载体HPMC溶于有机溶剂后，经离心喷雾干燥制得。其缺点在于有机溶剂的使用会不会对依维莫司和赋形剂产生影响以及有机溶剂的残留问题，设备问题，人员操作安全问题，残留溶剂的检测问题等，不仅会增加操作工艺的复杂性，还存在安全隐患，同时增加了成本。

目前，诺华上市了依维莫司的片剂和分散片，但是其中含有二叔丁基对甲酚。二叔丁基对甲酚是一种油溶性的有机化合物，因其可以和自由基产生化学反应，并减慢食物中氧化还原反应的速度，由此可以保持食物的颜色、气味和味道，主要在食品添加剂中被用作抗氧化剂。由于二叔丁基对甲酚具有低毒性，且受潮或光照都会引起变质，日本、罗马尼亚、瑞典、澳洲、美国等地都禁止在食物中加入。诺华的上市制剂中添加了抗氧剂二叔丁基对甲酚，影响产品的性质，给患者用药带来安全性隐患。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种快速溶出的依维莫司片剂。发明人将固体分散体技术与增溶剂和吸附剂结合，首先制备固体分散体増溶药物，将药物的分散体溶液用气相二氧化硅吸附，再与药学上可接受的辅料混合均匀，压片，所得片剂溶出迅速。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

本发明提供了一种依维莫司片剂，含有依维莫司、羟丙基纤维素、气相二氧化硅、二乙二醇单乙基醚和其他药学上可接受的辅料。所述的依维莫司片剂，依维莫司与二乙二醇单乙基醚的重量比为1:6～11。优选地，重量比为1:9。

所述的依维莫司片剂由如下方法制备而成：依维莫司溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

所述的依维莫司片剂，依维莫司与羟丙基纤维素的重量比为1:5～6。

所述的依维莫司片剂，依维莫司与气相二氧化硅的重量比为1:15～22。优选地，重量比为1:20。

所述的药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。