[发明专利]一种硼替佐米晶型、制备方法及其药物组合物和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及硼替佐米晶型F及其制备方法、含有该晶型的药物组合物及其在制备治疗或预防肿瘤相关疾病的药物中的用途。

背景技术

硼替佐米(Bortezomib，CAS：179324-69-7)，商品名万珂(Velcade)，白色或类白色块状物或粉末，化学名：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，分子式为C₁₉H₂₅BN₄O₄，结构式如式I：

硼替佐米是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物，是一种合成的在哺乳动物中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂，可在多种肿瘤细胞株和癌变细胞中诱导凋亡，可显著增强某些化疗药物和离子化放疗等方法诱导肿瘤细胞凋亡的疗效，而对于正常细胞的毒性作用相对较小。美国食品药品管理局(FDA)于2003年批准用于治疗那些先前至少接收过两种治疗，并在最近一次治疗中病情还在进展的多发性骨髓瘤患者，2006年底批准其在套细胞淋巴瘤的使用，2008年批准了它作为多发性骨髓瘤的一线用药。

药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素之一。目前，硼替佐米已有多种晶型，如Form I、Form II、晶型H1、晶型A、晶型B、晶型C、晶型A1、晶型A2、晶型AL、晶型J，具体如下：

WO2008075376A1公开了硼替佐米Form I、FormII及其制备方法，其中Form I的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为5.643、9.785、11.435、12.952、15.275、20.467、20.762、21.486、22.079、23.632、26.264±0.2°的位置有峰。

FormII的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为4.532、6.066、8.497、9.374、11.869、12.270、14.539、16.355、22.585、23.420±0.2°的位置有峰。

硼替佐米FormI制备方法是以硼替佐米粗品或硼替佐米FormII为原料，以丙酮、氯仿或乙腈为溶剂，25-30℃搅拌、静置析晶，具体参见WO2008075376A1实施例1至3。

硼替佐米FormII制备方法是以硼替佐米Form I为原料，以乙酸乙酯为溶剂，经加热溶解、冷却析晶，具体参见WO2008075376A1实施例4。

WO2009036281A2公开了硼替佐米晶型A和晶型B，其中晶型A的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为5.82、9.93、11.53、12.80、13.11、15.27、15.47、16.90、17.32、18.31、18.96、19.27、19.85、20.50、21.60、22.24、23.74、24.29、24.65、25.76、26.32、28.03、29.96±0.2°的位置有峰。

硼替佐米晶型B的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为4.76、6.30、8.69、9.56、10.72、11.91、12.45、14.64、16.17、17.81、18.27、19.21、20.39、21.41、22.70、23.40、24.21、26.15、31.78±0.2°的位置有峰。

硼替佐米晶型A是在甲醇-水混合溶剂中制备；硼替佐米晶型B是在乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷中制备。

US2012289699A1公开了硼替佐米晶型C,晶型C的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为5.555、6.776、8.355、9.753、10.073、10.594、11.780、12.105、13.177、14.597、15.919、16.487、18.272、18.983、19.459、21.418、22.854、25.168、26.403±0.2°的位置有峰。

WO2011099018A1公开了硼替佐米晶型H1的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.8、13.2、18.2、19.1、19.5±0.2°的位置有峰。