[发明专利]ADAMTS1作为主动脉夹层临床筛查分子标记物的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药生物领域，具体涉及用于ADAMTS1作为主动脉夹层临床筛查分子标记物的应用。

背景技术

主动脉夹层（Aorticdissection，AD）是严重威胁生命的心血管急症之一，是指主动脉内膜撕裂，循环中的血液通过裂口进入主动脉壁内，导致血管壁的分层。这种撕裂的血管壁非常薄弱，易于扩张或者破裂，而后者往往是致死性的。临床上未经治疗的主动脉夹层患者约36%-50%在起病后48小时内死亡，约65%-75%在两周内死亡，一年死亡率高达90%，10年死亡率几乎100%。（1）目前介入治疗和人工血管置换术是治疗主动脉夹层破裂的主要方法。尽管术式不断发展，但目前总体发病率和死亡率并无改善；（2）即使及时控制病情，仍可能出现迟发性动脉瘤扩张及破裂—升主动脉夹层术后10%-26%的死亡由降主动脉破裂所致。。AD人群发病率是2.9/100000/年，3%患者猝死，发病2d内病死率高达50%，临床表现复杂多变，多表现为胸痛、胸闷、气短等类似冠心病的症状，误诊和漏诊率可高达31.8%， 误诊为心绞痛者占10.1%，心肌梗死者占5%，其诊断往往依赖于超高速计算机断层摄影术、磁共振成像、经胸或经食管超声心动图、动脉造影等辅助检查，但上述检查复杂、费时。而对于ACS 患者，时间就是生命，不允许我们把上述检查作为筛查手段，因此，临床急需一种方便、快捷的手段对AD 和ACS 进行鉴别诊断。

ADAMTS（adisintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type1 motifs）意为含Ⅰ型血小板结合蛋白基序（TSP）的解聚蛋白样金属蛋白酶，是继MMPs后新发现的一类Zn²⁺依赖的分泌型金属蛋白酶。迄今在人类发现十九个成员，与多种人类疾病密切相关。在人体的许多正常及病理的生理活动中起着重要的作用。近年来研究发现一些组织中有些ADAMTS家庭成员表现出抑癌基因的特性，在一些组织中有些家族成员表现为表达沉默，并且表达沉默与启动子区域的甲基化有关联。其中ADAMTS-1是最早被发现的成员，定位于人染色体21q21-q22，编码含951个氨基酸的蛋白质,分子量约为100kD，在许多脏器、组织中均有表达，在生长、泌尿生殖系统的发育、抑制血管新生等多种生理和病理过程中有重要作用。ADAMTS1是在对新的血管抑制因子的筛选中发现的，它通过对血管内皮生长因子（VEGF）或成纤维细胞生长因子2（FGF2）的调节来发挥其抗血管生成的作用，抑制新生血管的形成。ADAMTS1通过与不同的因子作用，释放具有生物活性的抗血管生成的片段。通过调控ADAMTS1在不同个体中的表达，发现在没有ADAMTS1表达的肿瘤组织中，血管化程度及血管分布的范围要远远高于有ADAMTS1表达的组织；在有ADAMTS1表达的组织中肿瘤组织的水肿和坏死程度要高，是因为ADAMTS1能抑制血管化过程的发生。ADAMTS-1是否参与血管壁基质蛋白versican的降解，从而促进主动脉夹层的发生发展，目前尚无报道。

发明内容

本发明的首要目的即在于提供ADAMTS1用作检测主动脉夹层（AD）的蛋白质分子标记的应用。其可为主动脉夹层的早期诊断提供可以量化的指标，尤其是提高主动脉夹层早期诊断率，降低临床误诊与漏诊率。

本发明通过大量研究发现，ADAMTS1的蛋白表达量与主动脉夹层存在极高的相关性；随着ADAMTS1的蛋白表达量的增加，人患有主动脉夹层的风险明显增加。本发明发现主动脉夹层病人血浆中的ADAMTS1含量较正常人至少高出50%。

另外，在本发明的进一步研究中，发现在ApoE-/-小鼠皮下埋泵持续给予 Ang II建立的主动脉夹层模型中，AngII给药组小鼠主动脉组织ADAMTS1 蛋白表达水平升高，而ADAMTS1的底物versican降解增加；提示ADAMTS1可能通过降解versican参与主动脉夹层的发生发展。

ADAMTS1作为蛋白质分子标记可以极大的提高主动脉夹层早期诊断率，降低临床误诊与漏诊率，但是其也可以与现有技术已知的主动脉夹层相关分子标记联合应用于临床诊断，例如，平滑肌肌球蛋白重链（SM-MHC）、C反应蛋白（CRP）、纤维素标记物、转化生长因子β（TGF-β）、D-二聚体以及弹性蛋白；以便进一步提高主动脉夹层早期诊断率以及降低临床误诊与漏诊率。也可将ADAMTS1作为药物设计的靶点，找出具有调节ADAMTS1表达的活性分子，从而促进新的药物发现。