[发明专利]秋水仙碱衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于具有抗癌活性的药物领域，具体涉及秋水仙碱衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

秋水仙碱(colchicine)是一种三环类的生物碱，由百合科植物秋水仙中提取而来，目前主要用于治疗急性痛风。秋水仙碱还具有抗肿瘤活性，是目前已知最早的微管蛋白聚合抑制剂之一，其机理与紫杉醇类似，即与微管蛋白二聚体结合，阻止微管蛋白转换，使细胞停止于有丝分裂中期，从而导致细胞死亡。紫杉醇的成功使的秋水仙碱再次得到关注，因为秋水仙碱具有更好的水溶性，且价格更为低廉。但是秋水仙碱的毒性与活性相当，所以至今未能应用于抗癌领域。现有的研究结果并不能在降低毒性的同时还能保持活性。

发明内容

本发明的目的是，提供一种秋水仙碱衍生物及其制备方法和应用。旨在解决现有技术中秋水仙碱类药物对细胞毒性较大的技术问题。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种秋水仙碱衍生物，其结构如式(I)所示：

其中，R为：或者

X为氧原子或者硫原子；

R₁选自氢、C1-C6的烷基或环烷基、卤素取代的C1-C6的烷基或环烷基、C1-C22的饱和或不饱和酰基；

R₂、R₃、R₄、R₅分别独立选自C1-C6的烷基或环烷基、卤素取代的C1-C6的烷基或环烷基、C1-C22的饱和或不饱和酰基。

所述C1-C6的烷基是指含有1到6个碳原子的支链烷基或直链烷基。所述卤素取代的C1-C6的烷基是指含有1到6个碳原子的支链烷基或直链烷基被1个或多个卤素取代。卤素取代的C1-C6的环烷基是指含有1到6个碳原子的环烷基被1个或多个卤素取代。所述C1-C22的饱和或不饱和酰基是指含有1到22个碳原子的饱和或不饱和酰基。

所述C1-C6的烷基优选为：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基。所述C1-C6的环烷基优选为：环丙基、环丁基、甲基环丙基、二甲基环丙基、乙基环丙基、甲基环丁基、环戊基、环己基、甲基环戊基。所述C1-C22的酰基优选为：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基。所述卤素是指氟、氯、溴、碘。

优选地，所述秋水仙碱衍生物为：

或

本发明还提供了所述的秋水仙碱衍生物的制备方法，该方法的合成路线为：

上述合成路线中式(Ⅰa)化合物和式(Ⅰb)化合物为本发明中秋水仙碱衍生物的两种结构形式。其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和上述定义相同。

该制备方法的具体步骤为：

(1)将化合物1溶解在有机溶剂中，加入二碳酸二叔丁酯以及4-二甲氨基吡啶，反应完成后，经过后处理，得到化合物2；将化合物2溶解在甲醇溶液中，加入甲醇钠，反应完成后，经过后处理，得到化合物3；将化合物3溶解在三氟乙酸中，脱去保护基，得到化合物4；将化合物4溶解在有机溶剂中，加入三乙胺以及2-氯乙烷磺酰氯，反应完成后，经过后处理，得到式(Ia)化合物；

(2)将化合物4以及化合物5溶解在有机溶剂中，加入有机碱，得到化合物6；将碳酸钾的水溶液加入到化合物6的甲醇溶液中，反应完成后，经过后处理，得到化合物7；将化合物7溶解在有机溶剂中，加入三乙胺以及2-氯乙烷磺酰氯，反应完成后，经过后处理，得到式(Ib)化合物。

本发明还提供了所述的秋水仙碱衍生物在制备抗癌药物中的应用。本发明所述的秋水仙碱衍生物与秋水仙碱具有相当的抗癌细胞活性；但相比秋水仙碱，具有更小的细胞毒性。

优选地，所述抗癌药物为抗乳腺癌药物。

本发明还提供一种药物组合物，该药物组合物包含所述的秋水仙碱衍生物。所述药物组合物为抗癌药物，秋水仙碱衍生物为药物组合物中的活性成分。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明通过在秋水仙碱化合物上中引入乙烯基磺酰胺基团获得秋水仙碱衍生物，该秋水仙碱衍生物在保持抗肿瘤活性的同时具有显著降低细胞毒性的效果。因此该秋水仙碱衍生物克服了秋水仙碱作为抗癌药物毒副作用大的缺陷，在制备抗癌药物中具有广阔的应用前景。

附图说明