[发明专利]制备(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法

说明书

技术领域

本发明具体涉及一种制备(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法。

背景技术

专利WO 04/018468公开了一种8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤利用叔丁氧羰基保护的衍生物去保护来制备，而专利CN101048409A将叔丁氧羰基保护基改成用邻苯二甲酸酐基。

但是该专利只是注重了路线上的改进，而没有专注提纯方法的改进，其提纯方法必须经过两次重结晶且操作复杂，纯化时间长，不适合工业化大生产设备的操作。而且得到的(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤虽然符合当时的药品注册要求，但随着人们对药品安全性要求的越来越高，药品注册质量要求的越来越严格的时代背景下，采用该提纯方法得到的(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤已不能满足要求，故我们对其提纯方法进行了改进。

发明内容

发明目的：本发明提供一种制备(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法。

技术方案：一种制备(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法，包括如下步骤：将得到的8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤粗品与合适的酸反应进行成盐提纯，打浆，再与合适的碱中和得到高纯度的(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤。

作为优化：所述酸为：盐酸、氢溴酸、苯磺酸、苯甲酸、乙醇酸、丙二酸、焦谷氨酸，水杨酸、马来酸、草酸、安息香酸、柠檬酸、L-酒石酸与D-酒石酸。

作为优选，所述酸为盐酸、马来酸、D-酒石酸。

作为优化：所述成盐过程中有机溶剂主要选择甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一种或几种；反应温度选择20-80℃。

作为优化：所述有机溶剂优选乙醇；反应温度优选为70-80℃。

作为优化：所述打浆过程中有机溶剂为：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一种或几种；打浆温度为20-80℃。

作为优化：所述打浆过程中有机溶剂优选乙醇，或者，乙醇：乙酸乙酯＝1:1；打浆温度优选为70-80℃。

作为优化：所述中和过程中溶剂有：水、甲醇、乙醇和丙酮等中的一种或几种；反应温度-10-50℃；碱为：碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种。

作为优选，所述中和过程中溶剂为水；反应温度5-10℃；碱为：三乙胺和N,N-二异丙基乙胺。

作为优化：制备(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法：

A.成盐反应并打浆：

将合成得到(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤1kg，乙醇18kg加入50L反应釜中，回流至溶清，将D-(-)-酒石酸0.32kg溶于2.5kg乙醇中搅拌溶清后，滴加入上述反应液中，一个小时滴完，回流反应1小时，关闭加热自然冷却至室温，过滤，500ml乙醇淋洗；将滤饼转移至50L反应釜中，加入甲醇8kg，乙酸乙酯8kg，回流打浆1小时，冷却至30℃，过滤，滤饼在60℃减压干燥12小时，得白色至淡黄色固体；

B.中和反应：

将上步所得(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤酒石酸盐1.12kg加入50L反应釜中，加水30L，搅拌溶解后降温至5-10℃，滴加三乙胺0.65kg一小时滴完，测pH＝10左右，加二氯甲烷10L，萃取，水相再用二氯甲烷5L萃取，合并有机相，减压浓缩至2L，加甲基叔丁基醚3L，浓缩至2L，加甲基叔丁基醚5L，回流1小时，自然冷却至室温，过滤，滤饼在60℃减压干燥12小时，得白色至淡黄色固体。

有益效果：本发明提供的提纯方法所得到的产品不仅产率更高且操作更简单，时间更短有利于商业化生产，最主要的是产品纯度更高，所得产品能保证API中所有单杂都保持在0.1％以下的水平。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。

综述：

一种制备(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法，包括如下步骤：将得到的8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤粗品与合适的酸反应进行成盐提纯，打浆，再与合适的碱中和得到高纯度的(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤。

所述酸为：盐酸、氢溴酸、苯磺酸、苯甲酸、乙醇酸、丙二酸、焦谷氨酸，水杨酸、马来酸、草酸、安息香酸、柠檬酸、L-酒石酸与D-酒石酸。作为优选，所述酸为盐酸、马来酸、D-酒石酸。