[发明专利]线粒体分裂抑制剂在制备防治高血压药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及线粒体分裂(Mitochondrial fission)抑制剂的新用途，特别涉及线粒体分裂抑制剂在制备防治高血压药物中的应用。本发明属于生物医药技术领域。

背景技术

高压病是严重威胁人类健康的一种常见心血管疾病。高压病如不能获得有效控制，将导致心、脑、肾等靶器官损害，致残、致死。目前抗高血压药主要包括如下类别：1.利尿降压药：如氢氯噻嗪等。2.交感神经抑制药：(1)中枢性降压药：如可乐定等；(2)神经节阻断药：如樟磺咪芬等；(3)去甲肾上腺素能神经末梢阻断药：如利血平等；(4)肾上腺素受体阻断药：如普萘洛尔等；3.肾素-血管紧张素系统抑制药：(1)血管紧张素转换酶(ACE)抑制药：如卡托普利等；(2)血管紧张素Ⅱ受体阻断药：如氯沙坦等；(3)肾素抑制药：如雷米克林等；4.钙通道阻断药如硝苯地平等；5.血管扩张药如肼屈嗪等。以上药物均具有几十年历史，由于缺乏抗高血压的新靶点的发现，近年来新型降压药难以问世。我们研究发现血管线粒体分裂活动参与血管紧张性的发生，抑制血管线粒体分裂能够显著舒张血管，线粒体分裂抑制剂能够显著降低动物血压。因此，在此基础上，本发明提出了一种筛选新型降压药的方法以及线粒体分裂抑制剂在作为新型降压药中的新用途。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种筛选防治高血压药物的方法。本发明通过研究发现：抑制血管线粒体分裂活动，可引起血管舒张和血管收缩功能下降，因此，具有抑制血管线粒体分裂活动的药物可作为筛选抗高血压药的候选药物、线粒体分裂可作为筛选降压药的靶点；

本发明的目的之二是提供线粒体分裂抑制剂在制备防治高血压药物中的应用。

为了达到以上目的本发明采用了以下技术手段：

本发明通过去氧肾上腺素和高钾诱发大鼠肠系膜动脉收缩，然后加入线粒体分裂抑制剂Mdivi-1或Dynasore，发现线粒体分裂抑制剂可引起收缩的血管舒张；提前给予Mdivi-1或Dynasore预处理大鼠肠系膜动脉后，可抑制去氧肾上腺素和高钾引起的收缩。在整体麻醉SD大鼠记录血压，给予静脉注射Mdivi-1后，可降低动物血压。通过电镜结果，发现Mdivi-1抑制高钾引起的动脉血管平滑肌细胞线粒体分裂。为确认线粒体分裂抑制剂的抑制血管收缩作用是来自于抑制线粒体分裂而不是药物结构本身的作用，进一步作了机制研究：线粒体分裂产生线粒体来源的活性氧，我们采用线粒体活性氧的特异抗氧化剂MitoTEMPO预处理大鼠肠系膜动脉后，发现也可抑制去氧肾上腺素和高钾引起的收缩，这说明线粒体分裂抑制剂的抑制血管收缩作用是来自于抑制线粒体分裂而不是药物结构本身的作用。

因此，在此基础上，本发明提出了一种筛选防治高血压药物的方法，其特征在于所述的药物具有抑制血管线粒体分裂活动的作用。

进一步的，本发明还提出了线粒体分裂抑制剂在制备防治高血压药物中的应用。

在本发明的一个具体实施例中，所述的药物为线粒体分裂抑制剂Mdivi-1((3-(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-4(1H)-quinazolinone 3-(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)-2-sulfanyl-4(3H)-quinazolinone)或Dynasore(3-Hydroxy-naphthalene-2-carboxylic acid(3,4-dihydroxy-benzylidene)-hydrazide)或以其二者为基础改造的、仍具有线粒体分裂抑制作用的化合物，所述的线粒体分裂抑制剂Mdivi-1的化学结构式如式I所示，Dynasore的化学结构式如式II所示：

更进一步的，本发明还提出了含有Mdivi-1((3-(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-2-thioxo-4(1H)-quinazolinone 3-(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)-2-sulfanyl-4(3H)-quinazolinone)或Dynasore(3-Hydroxy-naphthalene-2-carboxylic acid(3,4-dihydroxy-benzylidene)-hydrazide)或以其二者为基础改造的、仍具有线粒体分裂抑制作用的化合物的复方药物在制备防治高血压药物中的应用。

本发明的提出为高血压的防治提供了一种新的技术手段。

附图说明