[发明专利]低分子肝素在制备治疗瘙痒药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种低分子肝素的新的医药用途。

背景技术

特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，可在任何年龄发病，主要发生于儿童，特别是婴幼儿期，是影响儿童生长发育和心理健康的常见疾病之一(参见文献1.Yosipovitch G,Greaves MW,Schmelz M[J].Itch.Lancet,2003,361:690-694.；2.Twycross R,Greaves MW,Handwerker H,et al.Itch:scratching more than the surface[J].QJM,2003,96:7-26.)。特应性皮炎患者的临床表现主要是剧烈瘙痒，往往夜间加重，瘙痒程度与病情严重程度密切相关。目前特应性皮炎的治疗仍无特效方法，临床主要以皮质激素、免疫调节和局部UV照射治疗为主，但由于其严重副作用无法长期用药，治疗间断后，瘙痒迅速复发。因此，特应性皮炎瘙痒治疗成为亟待解决的问题。

近期研究显示，组成表皮的角质形成细胞(keratinocyte，KC)，参与构成瘙痒的“受体”(参见文献3.Inoue K,Koizumi S,Fuzuwara S,et al.Functional vanilloid receptors in cultured normal human epidermal keratinocytes[J].Biochem Biophys Res Commun 2002；291:124-9)，角质形成细胞表达一系列的神经肽调节分子和受体参与瘙痒症的发生，这些分子与受体包括类罂粟碱，神经生长因子(NGF)，p物质，野香子兰受体，蛋白酶活化受体-2(proteinase activated receptor-2，PAR-2)以及电压门控ATP通道，所有这些都具有指向神经细胞的特征。所以表皮和深入表皮的C神经纤维也可以看做瘙痒的“受体”。蛋白酶活化受体(proteinase activated receptors,PARs)属于G蛋白偶联受体家族的成员，介导跨膜信号转导,目前已经克隆出人和鼠的4种蛋白酶活化受体，PARs在不同组织细胞包括皮肤均有表达，具有广泛的生物学活性，参与机体的固有免疫和天然防御(参见文献4.Shpacovitch V,Feld M,Bunnett NW,et al.Protease-activated receptors:novel PARtners in innate immunity[J].Trend in Immunology,2007,28:541-550.；5.Steinhoff M,Buddenkotte J,Shpacovitch V,et al.Proteinaseactivated receptors:transducers of proteinase-mediated signaling in inflammation and immune response[J].Endocr Rev,2005,1:1-43.)。目前已发现PAR-2在病理生理方面和瘙痒相关(参见文献6.Vergnolle N，Ferazzini M，D'AndTea MR，et al.Proteinase-activated receptors：novel signals for peripheral nerves[J].Trends Neurosci，2003，26(9)：496-500.)。

目前以PAR-2为靶点治疗瘙痒的研究主要集中在直接干预PAR-2激活，包括抑制胰蛋白酶活性，单克隆抗体封闭PAR-2受体，阻断PRA-2活化的小分子化合物等方面(参见文献7.Malcolm W Greaves.Recent Advances in Pathophysiology and Current Management of Itch[J].Ann Acad Med Singapore,2007；36:788-92)，但目前的研究进展距离实际应用还很遥远。另外由于激活PAR-2的物质并不单一；PAR-2分布的广泛性导致单克隆抗体潜在的副作用；仅发现的几个小分子化合物因效价弱难以实际应用；致使此方面的研究举步维艰。