[发明专利]一种1,8‑萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种1,8-萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

萘二甲酰亚胺类衍生物是一类优秀的发色团，大多以荧光分子探针的形式应用。由于萘酰亚胺类衍生物具有独特的平面刚性结构，使其拥有较强的嵌入DNA的能力，近30年来，在抗肿瘤药物研发领域一直备受关注。安奈菲特、米托萘胺、伊利萘法德和双萘法德这几种萘酰亚胺类衍生物已经进行了临床研究。

近年来，萘二甲酰亚胺类衍生物作为抗肿瘤化合物的报道依然很多，其中印度的Kamal，美国的Lee以及Tarasova的研究小组成功合成了pyrrolobenzodiazepine(Bioorg.Med.Chem.Lett.2002 12 1933–1935)、polyamide hairpin、咪唑并吖啶(ChemBioChem 2006,7,(11),1722-1729)和萘二甲酰亚胺的复合物(J.Med.Chem.2007,50,5557-5560)，经检测都表现出很好的抗肿瘤活性。但目前尚未见有1,8-萘二甲酰亚胺衍生物N-(3,4-亚甲二氧苯乙基)-4-(3-N，N-二甲氨基)丙胺基-1,8-萘二甲酰亚胺及其合成和应用的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的1,8-萘二甲酰亚胺衍生物即N-(3,4-亚甲二氧苯乙基)-4-(3-N，N-二甲氨基)丙胺基-1,8-萘二甲酰亚胺，以及它的合成方法和应用。

本发明涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

上述式(I)所示化合物的化学名称为N-(3,4-亚甲二氧苯乙基)-4-(3-N，N-二甲氨基)丙胺基-1,8-萘二甲酰亚胺，分子量为445.2。

上述式(I)所示化合物的合成方法是以4-溴-1,8萘二甲酸酐为原料，先后与3,4-亚甲二氧基苯乙胺和N，N-二甲基-1,3-二氨基丙烷反应得到。其合成路线如下所示：

试剂：a：3,4-亚基二氧基苯乙胺，第一有机溶剂；b：N-二甲基-1,3-二氨基丙烷，第二有机溶剂。

更为具体的合成方法主要包括以下步骤：

1)取4-溴-1,8-萘二甲酸酐和3,4-亚甲二氧基苯乙胺在第一有机溶剂中，于常温至第一有机溶剂的回流温度下反应，所得反应物过滤，得到中间产物；

2)取中间产物和N，N-二甲基-1,3-二氨基丙烷在第二有机溶剂中，于80℃至第二有机溶剂的沸点温度下反应，所得反应物倒入冰水中，过滤，即得目标物粗品。

上述合成方法的步骤1)中，所述第一有机溶剂为甲醇和/或乙醇；当第一有机溶剂选择为甲醇和乙醇的组合时，它们之间的配比可以为任意配比。所述的第一有机溶剂在使用前最好先用分子筛进行脱水，以更有利于反应的进行。所述第一有机溶剂的用量可根据需要确定，通常以能溶解参加反应的原料为宜，具体可以按10mmol的4-溴-1,8-萘二甲酸酐加入100～200mL第一有机溶剂来计算；当第一有机溶剂的加入量较大时，反应完全后最好先减压蒸馏除去部分第一有机溶剂后(通常是除去占加入量40～50％的第一有机溶剂)再将反应物冷却。

上述合成方法的步骤1)中，反应的方式可以是常温下反应、加热反应或回流反应，反应过程中可以通过TLC跟踪检测反应是否完全。反应的温度优选是在50～90℃条件下进行，反应的方式优选采用回流反应，这样可以在更短的反应时间内获得更高的产率。当采用回流反应时，反应更优选在70～90℃条件下进行，上述限定条件下反应至完全大约需要6～12h的时间。该步骤中，4-溴-1,8-萘二甲酸酐和3,4-亚甲二氧基苯乙胺的摩尔比为化学计量比，具体为1：1。

上述合成方法的步骤1)中，为了减少引入到步骤2)中的杂质，同时提高目标物粗品的纯度，优选是将步骤1)所得中间产物纯化后再用于步骤2)所述的操作中。所述的纯化可以是现有技术中常规的纯化操作，本申请中，优选是将中间产物用溶剂进行重结晶后再用于步骤2)的操作中。所述用来重结晶的溶剂优选可以是二氯甲烷或氯仿。

上述合成方法的步骤2)中，所述的第二有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)和/或乙二醇甲醚；当第二有机溶剂选择为二甲基亚砜和乙二醇甲醚的组合时，它们之间的配比可以为任意配比。所述的第二有机溶剂在使用前最好先用分子筛进行脱水，以更有利于反应的进行。所述第二有机溶剂的用量可根据需要确定，通常以能溶解参加反应的原料为宜，具体可以按10mmol的中间产物加入40～80mL第二有机溶剂来计算。