[发明专利]一种醋酸氢化可的松的生产工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种可的松激素类药物的生产工艺，特别涉及一种醋酸氢化可的松的生产工艺，属于化学制药技术领域。

背景技术

醋酸氢化可的松是一种重要的肾上腺糖皮质激素类药品，主要用于治疗类风湿性关节炎、风湿热、痛风、支气管哮喘等。针剂用于结核性或化脓性脑膜炎、结核性胸膜炎、脓胸、关节炎、腱鞘炎、肌腱劳损、扭伤、结节性痒疹、扁平苔藓等。滴眼剂用于各种眼炎。霜剂用于过敏性或脂溢性皮炎、瘙痒症等。

醋酸氢化可的松主要由氢化可的松与乙酸酐反应制得，传统工艺多采用吡啶为溶剂兼催化剂进行反应制备醋酸氢化可的松。（见《医药工业汇编》1980年），然而却存在以下几个问题：

1、众所周知，吡啶为含有一个氮原子的六元杂环化合物，环状含氮，又称氮苯。污水处理时不仅“环”难打开，而且徒增含“氨氮”废水，不利于回收，严重污染环境，后续处理难度较大，增加污水处理成本；

2、吡啶毒性较大，刺鼻难闻，对工人伤害较大；

3、价格昂贵，增加生产成本；

4、产品不仅外观发黄，多次纯化精制，而且收率低，质量很不稳定。

另外一条路线则是以脱脂物（结构式Ⅰ）为起始原料，进行溴羟反应得到溴羟物（结构式Ⅱ）、还原反应得到醋酸氢化可的松（结构式Ⅲ），反应路线如下所示：

该反应路线的缺点如下：

1、反应条件复杂，工艺条件苛刻；

2、使用原辅料复杂，成本高；

3、反应中使用含“铬”物料，属于重金属有毒有害物质，不仅价格昂贵，后续污水处理难度大，属于重污染工艺。

中国专利曾公开了几种替代吡啶制备醋酸氢化可的松工艺，一是公开号为CN1603333，它是采用C3-C5的脂肪酮作溶剂，加入一定的醋酸盐，由氢化可的松、醋酸、醋酐合成制备，虽然采用脂肪酮的低毒溶剂代替了吡啶，但工艺合成较复杂，所用溶媒易燃易爆且用量很大，反应时间长，催化剂用量大，所得产品收率较低，产品中的总杂质和最大杂质都比较高，质量较差，杂质含量高用在临床药物上容易引起副反应，虽然能够满足一些药典要求，但不能适应目前质量要求越来越高的药物使用和制造标准；二是公开号为CN101781349，它是采用了偶极非质子作溶剂，加入了一定的有机胺作催化剂，由氢化可的松、醋酸、醋酐合成制备，该方法虽也能代替吡啶法，但同样具有反应时间长、催化剂用量大、产品收率较低、产品中的总杂质和最大杂质都比较高、质量较差、虽然能够满足一些药典要求，但不能适应目前质量要求越来越高的药物使用和制造标准，收率上距理论收率相差较多，工业化生产经济性不佳。

发明内容

本发明的目的在于克服目前醋酸氢化可的松生产中质量差、收率低、反应时间长、催化剂用量大等缺陷，提供一种醋酸氢化可的松的生产工艺。

为实现本发明的目的，本发明所采用的技术方案为：一种醋酸氢化可的松的生产工艺，采用氢化可的松和乙酸酐反应制取，氢化可的松和乙酸酐反应在偶极非质子溶剂中进行，加入乙酸碱金属盐作为催化剂，所述的反应在氮气或惰性气体保护下进行，所述的偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，进一步的，所述的乙酸碱金属盐为乙酸钠或乙酸钾或乙酸钡，进一步的，所述的氢化可的松和乙酸酐的重量比为1:0.4-2，所述的催化剂重量用量为氢化可的松重量的0.03-0.5倍，所述的偶极非质子溶剂重量用量为氢化可的松重量的2-20倍，进一步的，所述的氢化可的松和乙酸酐反应在偶极非质子溶剂中进行，加入乙酸碱金属盐作为催化剂，在氮气保护下进行，于20-60℃反应0.5-3.0小时，冲入重量为10-60倍的0-10℃水中水析，过滤干燥，制得醋酸氢化可的松。