[发明专利]芳基脲及芳基酰胺取代的噁唑并嘧啶类化合物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体地涉及一种芳基脲及芳基酰胺取代的噁唑并嘧啶类化合物及其制备方法，并含有这些化合物在血管生成抑制剂类药物中的应用。

技术背景

血管新生(angiogenesis)就是指在已经存在的一般血管中新生出的血管的过程。其在人体发育、组织修复、女性月经周期等正常生理过程中发挥重要作用，同时也是肿瘤、慢性炎症、糖尿病性视网膜病等血管增生性疾病的重要病理特征之一。研究表明肿瘤的血管形成能加强生长活跃的周边部位肿瘤细胞与淋巴管的密切接触，因而靶向血管新生的化合物是抗肿瘤药物研究的一大热点。血管生成过程是受严密调控的过程，该过程处于血管生成促进因子与血管生成抑制因子的共同调控之下。该调控也被称为“血管生成开关”。目前抗血管新生的靶标包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR-1、PDGFR、c-KIT、FLT-3、EGFR和TIE-2等。目前上市的多激酶抑制剂索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼和帕佐帕尼均具有抗血管新生活性。

含脲结构的小分子蛋白激酶抑制剂从九十年代早期开始就出现，用于治疗癌症和炎症。芳基脲类因其具有独特的激酶结合模式和激酶的非活性构象，在文献和专利中大量出现，包括VEFGR抑制剂、Raf激酶抑制剂、FLT3(FMS-like Tyrosine Kinase 3)激酶抑制剂、以及作用于PI3K/Akt信号通路的抑制剂。噁唑并嘧啶环类母核具有广泛的生物活性，许多含有噁唑并嘧啶环的化合物被用于HGPRTase抑制剂、腺苷受体拮抗剂、TrpV1抑制剂及抗菌药等的开发，2014年，叶发青等(CN103880861A)报道了噁唑并嘧啶二酮类衍生物具有激酶抑制活性，并表现出一定的抗肿瘤作用。

综合以上因素，通过对噁唑并嘧啶类化合物进行结构改造，将其7-位修饰成芳基脲结构和具有生物电子等效性的酰胺结构，得到了抑制血管生成活性较高的芳基脲及芳基酰胺取代的噁唑并嘧啶类化合物，此类衍生物具有较高的研究与实用价值。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种与现有技术完全不同的芳基脲及芳基酰胺取代的噁唑并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，其制备方法及其应用。本发明的芳基脲及芳基酰胺取代的噁唑并嘧啶类化合物在体外人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖活性试验中显示具有良好的抑制细胞生长活性，在细胞体外侵袭实验和鼠静脉环实验中也显示出较佳的抗血管新生活性。

因此，本发明涉及一种如式I所示的芳基脲及芳基酰胺取代的噁唑并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体；

其中R₁为氢，卤素(如氟、氯、溴或碘)或由烷氧基连接的叔胺；其中，烷氧基为C₁～C₃烷氧基；叔胺氮原子取代基R₁₄和R₁₅独立地为氢、取代或未取代的C₁～C₃烷基，所述取代的C₁～C₃烷基上的取代基为氨基、羟基、氰基、卤素、或者C₁～C₃烷氧基；

或者R₁₄、R₁₅以及与R₁₄、R₁₅相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4～9元(优选5～7元)饱和杂环，所述饱和杂环可额外含有1～3个杂原子，所述杂原子为氮、氧或硫(如吗啉环或哌嗪环)；所述的取代的4～9元饱和杂环中的取代基为卤素、C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基或羟基取代的C₁～C₆(优选C₁～C₃)烷基，当所述的取代的4～9元饱和杂环中的取代基为C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基或羟基取代的C₁～C₆(优选C₁～C₃烷基时，取代基可以连接在饱和杂环中的碳原子或氮原子上，取代基为卤素时，取代基可以连接在饱和杂环中的碳原子上，较佳的，所述的取代或未取代的4～9元(优选5～7元)饱和杂环为4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基、吗啉基或4-甲基哌嗪-1-基；