[发明专利]一种噁嗪并喹啉酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种噁嗪并喹啉酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物，同时还涉及噁嗪并喹啉酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物的制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

基于抗菌氟喹诺酮的作用靶酶—拓扑异构酶与哺乳动物体内相应的拓扑异构酶在序列和功能的相似性，可通过氟喹诺酮的结构修饰将其抗菌活性转化为其抗肿瘤活性。同时，氟喹诺酮C-3位羧基虽然是抗菌活性所必需的药效团，但并非是抗肿瘤活性的药效团，可被杂环等排体替代。另外，由于缩氨基硫脲类不但能与多种金属离子螯合产生重要的药理作用，常被用作一个重要的药效团来构建药物分子骨架，同时其许多衍生物因具有如抗病毒、抗细菌、抗真菌、抗肿瘤活性等广泛的生物活性而引起药物化学工作者的关注。尤其是一些杂环缩氨基硫脲类化合物的抗肿瘤作用靶点也可能是DNA拓扑异构酶II(TopoII)，已成为抗肿瘤药物研究的热点。

发明内容

本发明的目的是提供一种噁嗪并喹啉酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物，具有抗肿瘤的作用和功效，同时提供噁嗪并喹啉酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物的制备方法和应用。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种噁嗪并喹啉酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物，其化学结构式如通式(I)所示：

式(I)中，R为H、醚基、羟基、甲基、卤素和硝基中的至少一种。

本发明一种噁嗪并喹啉酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物，该类衍生物具体为以下化学结构的化合物：

本发明的一种噁嗪并喹啉酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物的制备方法，以式(II)所示的氧氟沙星为原料制备而成，

具体制备步骤如下：

(1)以式(II)所示的氧氟沙星为原料，经肼解制得相应的酰肼(III)，将酰肼(III)与硫氰化钾在盐酸溶液中发生缩合反应得C-3酰胺基硫脲(IV)，它在5wt％NaOH溶液中发生分子内缩合反应制成C-3均三唑硫醇(V)；

(2)将式(V)所示的化合物与α-溴代苯乙酮或α-溴代苯乙酮衍生物在乙醇中发生亲核取代反应制成式(VI)所示噁嗪并喹啉酮C-3均三唑硫醚酮衍生物，由化合物(II)到化合物(VI)的详细操作步骤可以参照文献(曹铁耀，喹诺酮C-3[1,2,4]三唑硫醚及衍生物的合成和抗肿瘤活性研究(Ⅱ)：左氧氟沙星和氧氟沙星均三唑硫醚及衍生物，河南大学硕士论文，2012年)所述的方法，

其中，式(VI)中，R为H、醚基、羟基、甲基、卤素和硝基中的至少一种；

(3)将式(VI)所示的噁嗪并喹啉酮C-3均三唑硫醚酮衍生物分别与氨基硫脲在冰乙酸中发生缩合反应制成式(I)所示噁嗪并喹啉酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物，

其中，式(I)中，R为H、醚基、羟基、甲基、卤素和硝基中的至少一种。

作为进一步的改进，所述步骤(3)中式(VI)所示的噁嗪并喹啉酮C-3均三唑硫醚酮衍生物与氨基硫脲的摩尔比为1:1.0～1.5。

所述的噁嗪并喹啉酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

所述抗肿瘤药物为治疗膀胱癌、胃癌或胰腺癌药物。

本发明一种噁嗪并喹啉酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲基于药效团的拼合原理，将氟喹诺酮、均三唑杂环和缩氨基硫脲等三种药效团有效的结合，实现了结构的互补和药效团活性的叠加，达到了增效降毒的效果，可作为全新结构的抗肿瘤药物开发。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。

一、中间体2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(取代)苯基-乙酮(VI)的制备通法：