[发明专利]一种脂肪酶催化在线合成乙酸1‑(6‑硝基苯并咪唑基)乙酯的方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种脂肪酶催化在线合成乙酸1-(6-硝基苯并咪唑基)乙酯的方法。

(二)背景技术

Markovnikov加成是形成C-C、C-N、C-O、C-X键的重要工具之一，是有机合成上非常重要的一类加成反应。氮杂环化合物作为加成底物不仅因为这类化合物是良好的亲核加成试剂，而且咪唑类衍生物一般具有较高的药理活性，是重要的药物中间体。

化学法Markovnikov加成一般反应较快，转化率较高，但是其苛刻的反应条件会造成一定的环境污染和能源浪费，同时伴生许多副反应，严重影响加成的产率和选择性。酶促方法因选择性高、条件温和、反应速度较快等优点成为有机合成的有效工具之一，近十几年得到快速发展。酰化酶曾被用来催化Markovnikov加成反应，但是酰化酶不仅价格比较昂贵，而且该方法往往需要较长的反应时间(48-96h)，转化率也有待提高。因此发展更加绿色、有效、具有更高选择性的新型催化剂成为拓展Markovnikov加成应用研究的关键和挑战。

微流控学(Microfluidics)是在微米级结构中操控纳升至皮升体积流体的技术与科学，是近十年来迅速崛起的新交叉学科。当前，微流控学的发展已大大超越了原来的主要为分析化学服务的目的，而正在成为整个化学学科、生命科学、仪器科学乃至信息科学新一轮创新研究的重要技术平台。

自1997年Harrison课题组发表了首篇在微流控芯片微反应器中合成化合物的文献后，微流控芯片反应器已成功地用于多种有机合成反应，并展示了广泛的应用前景。随着微流控芯片中微混合、微反应技术的发展，在芯片中进行合成反应已经成为微流控芯片领域的研究热点之一。

同常规化学反应器相比，微通道反应器不仅具有使反应物间的扩散距离大大缩短，而且传质速度快；反应物配比、温度、反应时间和流速等反应条件容易控制，副反应较少；需要反应物用量甚微，不但能减少昂贵、有毒、有害反应物的用量，反应过程中产生的环境污染物也极少，是一种环境友好、合成研究新物质的技术。

目前，有较多的国内外学者对有机介质中Markovnikov加成反应的酶催化合成进行了研究，但是该方法多选用酰化酶进行催化，往往需要较长的反应时间(24-96h)，且反应的转化率与选择性不高，因此我们研究了微通道反应器中脂肪酶催化在线合成乙酸1-(6-硝基苯并咪唑基)乙酯的方法，旨在寻找一种高效环保的乙酸1-(6-硝基苯并咪唑基)乙酯的在线可控选择性合成方法。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种微流控通道反应器中脂肪酶催化在线合成乙酸1-(6-硝基苯并咪唑基)乙酯的新工艺，具有反应时间短、产率高的优点。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种脂肪酶催化在线合成式I所示的乙酸1-(6-硝基苯并咪唑基)乙酯的方法，所述方法采用微流控通道反应器，所述的微流控通道反应器包括注射泵、注射器、反应通道和产物收集器，所述注射器安装于注射泵中，通过第一接口与反应通道的入口连通，所述产物收集器通过第二接口与反应通道的出口连通，所述反应通道内径为0.8～2.4mm，反应通道长为0.5～1.0m；所述方法包括：以物质的量之比为1:1～8的6-硝基-苯并咪唑与乙酸乙烯酯为原料，以0.5～1.0g脂肪酶Lipozyme TLIM为催化剂，以二甲亚砜(DMSO)为反应溶剂，将脂肪酶Lipozyme TLIM均匀填充在反应通道中，将原料和反应溶剂置于注射器中，注射器在注射泵的推动下将原料和反应溶剂连续通入反应通道中进行马氏加成反应(Markovnikov加成反应)，控制反应温度为40～55℃，反应时间为20～35min，通过产物收集器在线收集反应液，反应液经后处理制得式I所示的乙酸1-(6-硝基苯并咪唑基)乙酯。

本发明采用的微流控通道反应器中，所述注射器数目可以是一个或多个，视具体反应需求而定。本发明反应原料为两种，优选使用两个注射器，具体的，两个注射器安装于注射泵中，通过用T型或Y型接口与反应通道的入口相连通，将原料6-硝基-苯并咪唑与乙酸乙烯酯分别溶于反应溶剂，并分别置于两个注射器中，注射器在注射泵的同步推动下使不同的反应物从两个入口引入，汇流进入公共的反应通道，通过微通道的中反应物分子接触与碰撞几率增大，使两股反应液流在公共的反应通道中混合并进行反应。

所述的微流控通道反应器还包括恒温箱，所述的反应通道置于恒温箱中，以此可以有效控制反应温度。所述的恒温箱可以根据反应温度要求自行选择，比如水浴恒温箱等。