[发明专利]具有延长的体内半寿期的因子IX类似物无效
| 申请号： | 201510017264.2 | 申请日： | 2007-05-24 |
| 公开（公告）号： | CN104593348A | 公开（公告）日： | 2015-05-06 |
| 发明（设计）人： | H.奥斯特加德;O.H.奥尔森;H.R.斯特尼克;T.D.斯蒂恩斯特鲁普 | 申请（专利权）人： | 诺沃—诺迪斯克保健股份有限公司 |
| 主分类号： | C12N9/96 | 分类号： | C12N9/96;C12N9/64;A61K38/48;A61K47/48;A61P7/04 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人： | 杜艳玲;万雪松 |
| 地址： | 瑞士*** | 国省代码： | 瑞士;CH |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 具有 延长 体内 半寿期 因子 ix 类似物 | ||
1.循环半寿期延长的FIX类似物，其中在位点146-180的天然氨基酸残基中至少有一个被结合化学基团的半胱氨酸残基取代，所述化学基团使得FIX多肽的分子量增加。
2.权利要求1的FIX类似物，其中E162位的氨基酸残基被结合化学基团的半胱氨酸残基取代，所述化学基团使得FIX多肽的分子量增加。
3. 上述任一权利要求的FIX类似物，其中化学基团选自聚乙二醇（PEG）。
4. 权利要求3的FIX类似物，其中聚乙二醇的平均分子量为500-100,000，例如1000-75,000或2,000-60,000。
5. 上述任一权利要求的FIX类似物，其中类似物的循环半寿期至少为野生型FIX的1.5倍。
6. 上述任一权利要求的FIX类似物，当用凝血实验测定时，其中类似物的生物活性至少为野生型FIX的20％。
7. 一种制备上述任一权利要求的FIX类似物的方法，包括：a)选择性还原工程化FIX多肽，该多肽在选自146-180的位点至少包括一个非天然半胱氨酸，其通过二硫键与低分子量硫醇(RS-CYS)结合，方法是使低分子量硫醇结合的FIX与包含氧化还原缓冲体系的混合物反应；b)与之同时或随后，将至少一个选择性还原的半胱氨酸(HS-Cys)部分与化学基团结合。
8. 一种制备权利要求1-6中任一权项的FIX类似物的方法，其包括：a)选择性还原工程化FIX多肽，该多肽在选自146-180的位点至少包括一个非天然半胱氨酸，其通过二硫键与低分子量硫醇(RS-CYS)结合，方法是使低分子量硫醇结合的FIX与包含三芳基膦-3,3’,3’’-三磺酸化合物的混合物反应；b)与之同时或随后，将至少一个选择性还原的半胱氨酸(HS-Cys)部分与化学基团结合。
9. 权利要求7-8的方法，其中化学基团选自聚乙二醇（PEG）。
10. 权利要求9的方法，其中化学基团是聚乙二醇，尤其是平均分子量为500-100,000，例如1000-75,000或2,000-60,000的PEG。
11. 一种治疗血友病患者的药物制剂，其包含有效治疗剂量的权利要求1-6的FIX类似物和药学上可接受的载体。
12. 有效治疗剂量的权利要求1-6中任一项FIX类似物和药学上可接受的载体在制备治疗血友病患者的药物中的用途。
13. 权利要求12的用途，其中治疗包括每周至少一次的治疗。
14. 权利要求13的用途，其中治疗包括每周只进行一次的治疗。
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