[发明专利]维生素D肟类衍生物、合成方法及其应用

说明书

技术领域：

本发明涉及维生素D肟类衍生物、合成方法及其应用，属于医药化学领域。

背景技术：

维生素D类化合物主要通过胆固醇类化合物(如：7-脱氢胆固醇，麦角固醇)在皮肤表层经紫外线下生成的。维生素D进入人体后再通过血液输送到肝脏被25-位羟基化酶被代谢为25-羟基维生素D₃，进而在肾脏通过1α-位羟基化得到1α,25-双羟基维生素D₃(其结构如下式所示)。1α,25-双羟基维生素D₃被广泛认为是维生素D在人体内生物活性代谢物。它具有调节人体内钙平衡、免疫系统、骨骼矿化和一些细胞的增殖及分化。这些生物功能都是通过一种维生素D受体来调节。但是长时间服用会引起高钙尿、高钙血、肾钙质沉着、肾石病和软组织钙化等副作用，使其应用受到限制。为了减少它所带来的副作用，人们开始对1α,25-双羟基维生素D₃进行修饰改性，其中一些被用来治疗癌症，另一些则被用来治疗骨质疏松症、牛皮藓以及免疫系统疾病。而进一步的研究表明，骨化三醇的主要代谢场所位于C、D环的侧链，因此人们开始关注对1α,25-双羟基维生素D₃的侧链修饰，尤其是烯、炔、酮与肟等类似物已经被合成。

其中，由于肟类衍生物具有非常好的生物活性，引起了我们极大的兴趣。首先，维生素D类肟具有良好的新陈代谢作用。例如25-酮肟具有低血钙的性质、24-肟衍生物作为一种有效的维生素拮抗剂，能够用来避免由代谢、肿瘤疾病或维生素D中毒引起的高血钙。他们通过改变与VDR结合方式控制细胞分化、分裂等。其次，许多天然存在的具有生物活性的甾体含有肟类似结构。角鲨烯-藿烯环化酶抑制剂、洋地黄、细胞色素P450抑制剂等以及合成的具有抗癌活性的甾体肟。最后，一些含肟或肟醚 类物质展现出多样的生物活性。肟类具有肟具有抗癌活性、可作为脱氢奎尼酸酶的抑制剂、和抗高血糖抑制剂；肟醚具有抗菌性、治疗风湿性关节炎与抗痉挛等作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种维生素D肟类衍生物、合成方法及其应用。所述衍生物能够对人肝癌细胞Hep G2和人乳腺癌细胞MCF-7具有抑制作用，是一种潜在具有抗癌活性的药物候选物。

为了达到本发明的目的，本发明的技术解决方案是：一种维生素D肟类衍生物，所述的衍生物分别为(Z)-3-肟维生素D₂(1.3)、(E)-3-肟维生素D₂(1.4)、(Z)-3-甲基肟醚维生素D₂(2.1)和(E)-3-甲基肟醚维生素D₂(2.2)，其结构分别如下:

一种维生素D肟类衍生物的合成方法，包括如下步骤：

将化合物1.2、盐酸羟胺或甲氧胺盐酸盐、三乙胺或醋酸钠溶于乙醇中，加热回流搅拌，反应结束后经萃取，洗涤、干燥、浓缩后经柱层析分离得到目标化合物，其中，化合物1.2结构如下：

其中，化合物1.2、盐酸羟胺或甲氧胺盐酸盐、三乙胺或醋酸钠的投料摩尔比为1:1.2:1.3～1:2:3。

上述维生素D肟类衍生物在抑制人肝癌细胞Hep G2和人乳腺癌细胞MCF-7上的应用。 

本发明具有以下显著优点：(1)(Z)-3-肟维生素D₂、(E)-3-肟维生素D₂、(Z)-3-甲基肟醚维生素D₂和(E)-3-甲基肟醚维生素D₂为四种新的具有潜在生理活性的维生素D衍生物；(2)首次公开了四种维生素D衍生物的合成方法；(3)合成原料易得、反应条件温和，且产率较高。(4)这四种维生素D衍生物对人肝癌细胞(Hep G2)和人乳腺癌细胞(MCF-7)具有明显的抑制作用。

附图说明

图1为(Z)-3-肟维生素D₂的(¹H NMR，500MHz，溶剂：CDCl₃)核磁共振谱图。

图2为(Z)-3-肟维生素D₂的(¹³C NMR，126MHz，溶剂：CDCl₃)核磁共振谱图。

图3为(E)-3-肟维生素D₂的(¹H NMR，500MHz，溶剂：CDCl₃)核磁共振谱图。