[发明专利]一种药物中间体含杂环的酮类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种羰基类化合物的合成方法，尤其是涉及一种用作药物中间体的含杂环的酮类化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。

背景技术

在有机化学合成合药物化学领域，羰基具有非常活泼的化学性质，由羰基出发，经过多种化学反应，例如还原、断裂等从而可以得到多种后续产物，尤其是在医药、农药等领域可作为多种药物的必需构建片段和基团。

此外，杂环在医药领域具有更为显著的用途，大部分药物都含有杂环，例如头孢类药物、他汀类化合物等都含有稠合杂环。在医药领域的中间体研究领域，以及前体药物的筛选和基团修饰过程中，杂环都是一个需要考虑的重要因素。

因此，同时含有杂环和羰基的化合物在医药领域具有相当重要的作用和研发前景。科研工作者针对该类化合物进行了大量的研究，开发了多种具体的合成和制备方法。

CN102153434A公开了在惰性气氛中，以醛和芳基硼酸作为反应底物，以钌化合物为催化剂和以有机膦为配体，磷酸钾为碱，以频那酮或丙酮作为添加剂，以甲苯和/或水作为溶剂，在95-100℃下反应，得到芳基酮。其中，所述醛、芳基硼酸的结构式分别如下：

其中R₁可为呋喃基、噻吩基等，从而可得到一种同时含有杂环和苯环的酮类化合物。

樊娟(清华大学硕士论文，“双环吡啶酮类杂环化合物的简捷合成”，2013年)中公开了多种双环吡啶酮类杂环化合物的合成，通过多步反应而得到了多种杂环酮类化合物，为该类化合物的合成提供了新的合成方法和路径。

如上所述，现有技术中公开了多种杂环酮类化合物的制备方法，但由于医药领域中药物中间体的需求量巨大，因此对于其简便合成仍存在改进的需求，这也是目前医药中间体领域的一个新的研究重点和方向，正是为了满足该需求，本发明人从而完成了本发明。

发明内容

为了寻求作为药物中间体的含杂环的酮类化合物的合成方法，本发明人进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。

本发明涉及一种含有杂环的酮类化合物的合成方法，所述方法包括在溶剂中，于催化剂、有机配体和碱存在下，使N-芳基丁二酰亚胺、乙酰卤和杂环化合物发生反应而制得一类同时含有杂环和芳基的酮类化合物。

具体而言，本发明提供了一种式(I)所示含杂环的酮类化合物的合成方法，

所述方法包括：

在催化剂、有机配体和碱存在下，式(II)化合物、式(III)化合物和式(IV)化合物在反应溶剂中发生反应，生成式(I)的含杂环的酮类化合物，

其中：X选自卤素；

X₁选自O、S或NH；

Ar为C₆-C₁₀芳基。

在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素表示卤族元素，例如可为氟、氯、溴或碘。

在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C₆-C₁₀芳基的含义是指具有6-10个碳原子的芳基，例如可为苯基、萘基等。

在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为双金属化合物复合催化剂，其中，所述双金属化合物为钯化合物与铜化合物的混合物。

其中，所述钯化合物为三氟乙酸钯、乙酸钯、氢氧化钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、乙酰丙酮钯中的任何一种，最优选为三氟乙酸钯。

其中，所述铜化合物为六氟乙酰丙酮-环辛二烯铜、乙酰丙酮铜、三氟甲磺酸铜、乙基乙酰乙酸铜、六氟乙酰丙酮铜、苯乙酸铜、CuCl、CuSO₄、Cu₂S中的任意一种或多种，最优选为六氟乙酰丙酮-环辛二烯铜。

在该双金属复合催化剂中，钯化合物与铜化合物的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。

在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为同时含有P和N的双齿配体，最优选为下面的配体L：

其中，“Me”为甲基。

在本发明的所述合成方法中，所述碱为DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙基胺、二乙醇胺、乙醇钠、叔丁醇钾中的任何一种或多种的混合物，最优选为DABCO。