[发明专利]TGF-β拮抗物治疗具有罹患支气管肺发育不良风险的婴儿的用途

说明书

本申请为2007年10月3日提交的、发明名称为“TGF-β拮抗物治疗具有罹患支气管肺发育不良风险的婴儿的用途”的PCT申请PCT/US2007/021234的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2009年6月3日，申请号为200780044749.4。

本申请要求2006年10月3日提交的美国临时申请第60/827,933号的优先权，该美国临时申请完整引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及TGF-β拮抗物治疗具有罹患支气管肺发育不良风险的婴儿(包括早产儿)的用途。

背景技术

在发育非常早期的阶段出生的婴儿由于其发育不全的肺、简单的呼吸驱动(primitive respiratory drive)和容易受感染，而通常患有呼吸衰竭。支气管肺发育不良(BPD)，是一种早产儿慢性肺病，最早在近40年前得到表征(Northway，N.Engl.J.Med.276:357-368(1967)；Jobe等人，Am.J.Resp.Crit.Card.Med.163:1723-1729(2001))。如同最初所描述的，BPD是主要发生在婴儿身上的病症，这些婴儿的大小和成熟程度令他们足以在长时间暴露于高氧和正压通气所造成的损伤下存活下来。这主要是在妊娠28到32周之间诞下的婴儿，以及出生时体重在1,000到1,500克之间的婴儿。其临床过程和肺病理学反映了严重的肺型氧中毒和肺过度膨胀的后果。BPD的最初病理描述记录了气道损伤、发炎、间质性纤维化、平滑肌细胞增生和远端气道的鳞状化生。这些婴儿的死亡率高，且在幸存者中经常出现长期呼吸机依赖性呼吸衰竭(Bland，Biol.Neonate 88:181-191(2005))。

随着表面活性剂治疗的出现、产前类固醇治疗的广泛应用、先进的呼吸机和营养治疗的使用，BPD的流行病学和病理生理学有了可观的变化。现在，几乎三分之二罹患BPD的婴儿体重低于1,000克，在妊娠28周之前出生(Martinez等人，Chronic Lung Disease in Early Infancy，21-39页；New York，Marcel Dekker(2000)；Bancalori等人编，41-64页)。与以往经验不同，当时肺型氧中毒和肺过度膨胀被认为是产生慢性肺损伤的主要原因，而现在罹患BPD的早产儿暴露于较低水平的氧和机械通气。

此外，这些患有BPD的极为不成熟的婴儿的肺病理学与“经典型”BPD不同。有时此疾病被称为“新型BPD”，其现在主要与末端肺发育中断相关。对死于BPD的婴儿的肺的显微观察显示了远端(distal)肺发育部分至完全的中止(Husain等人，Hum.Pathol.29:710-717(1998))。这致使患有BPD的婴儿的周边肺单元的肺泡产生(alveologenesis)减少，及微脉管系统发育减少和异形。

肺气囊发育对于子宫外存活是至关重要的。肺发育可以分为5个重叠的阶段：胚胎早期(妊娠3-7周)、假腺体期(妊娠5-17周)、小管期(妊娠16-26周)、囊状期(妊娠24-38周)和肺泡期(妊娠36周至出生后2年)(Burri，Lung Growth and Development，J.McDonald编，1-35页；New York，Marcel Dekker(1997)；Kotecha，Paediatr.Respir.Rev.1:308-13(2000)；Coalson，Sem.，Neonatology 8:73-81(2003))。对于在妊娠26周出生的婴儿，囊状期和肺泡期还未完成。在囊状期过程中，肺球囊(lung saccules)壁薄，壁中的次级嵴(secondary crest)形成。预期呼吸空间的极大扩展使得球囊形成，间质组织量显著减少。肺看起来越来越“充气”，尽管充满着来自肺和胎儿周围的羊水的液体。在肺泡期过程中，肺泡的形成由次级嵴的伸展和变薄开始，而后其成熟为肺泡壁。因此，肺泡产生(alveologenesis)在多数早产儿出生后开始。