[发明专利]7‑氟‑8‑氯‑5H‑二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓的衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物，具体地涉及药理学和精神病学的，并能够用于制备用于治疗难治形式的精神分裂症(治疗抵抗形式的精神分裂症，treatment-resistant forms of schizophrenia)的药物。

背景技术

目前，精神健康是所有国家必须应对的最严重的挑战之一，因为至少四分之一的人在一生中都会面临这样的问题。欧洲地区精神健康疾病的流行率非常高。根据WHO(2006)，在欧洲地区的8.7亿人中约有4百万人患有精神分裂症；400万人遭受双相情感障碍，且400万人遭受恐慌症。

精神障碍表现为疾病负担的第二主要原因(心血管疾病后)。它们的比例占DALY(失能调节生命年)的19.5％。所有慢性疾病中超过40％是精神障碍。

用于精神分裂症药物辅助治疗的第一种药物称为典型抗精神病药物，如氟哌啶醇，氯丙嗪等，其涉及高比例的CNS副作用(惊厥，迟发性运动障碍，静坐不能)，心血管副作用(心律失常，直立性低血压)和内分泌副作用(体重增加)。由于摄入典型的抗精神病药物而引起的运动和活动障碍通常是永久的，因此它们在治疗精神分裂症和双相性精神障碍中的应用是有限的，并且减少副作用数的需要是开发新一代抗精神病药的主要动力。1960年代开发的氯氮平(I)是这类药物中的第一种。此后，在临床试验和市场的两者上出现了其他非典型性抗精神病药。它们是二苯并二氮杂衍生物奥氮平(II)和喹硫平(III)，以及其他结构类别的化合物：利培酮(IV)，齐拉西酮(V)，阿立哌唑(VI)。

然而，根据各个作者，5％至30％的精神分裂症患者是使用常规抗精神病药物的难以治疗，其具有有限的治疗选择。难治性精神分裂症(治疗抵抗性精神分裂症therapeutically-resistant schizophrenia)的问题是现代精神病学中最重要的问题之一。

难治性(治疗抵抗，treatment resistance)定义为在6-8周内平均或最大允许剂量的不同药物类别的多种(至少两种)抗精神病药的很少或没有症状反应(Lehman,A.F.et.al.,Am J Psychiatry,2004,161,1-56)。

基于对耐药性的临床预测的数据分析，许多作者已经描述了其各种类型，这从实践的角度来看是非常重要的。已经提出要区分从治疗开始观察到的抗精神病治疗的抗性(预期的低可治愈性，原发性抗性)和治疗过程中出现的抗性(预期的不足可治愈性，对精神安定剂的精神作用的适应，继发性抗性)。当前这种分化的重新解释表明在内源性过程的初始“恶性”过程(青春期精神错乱，连续进行过程)之下观察到原发性抗性。继发性抗性在更大程度上具有综合征基础。在这种情况下，对治疗的“无反应”与深根症状(慢性妄想，障碍结构中的各种阳性障碍，减轻的症状)的综合征的出现相关，而非与精神分裂症的特性相关。

抗精神病药物治疗抗性的病理机制尚未确定。除了所获得的少数的、反面的和破碎的数据外，这也能够解释为缺乏对复杂的精神分裂症发病机制的清楚了解。正在讨论各个脑区域(药效学因子)、免疫和内分泌因素中神经递质系统的不同元件中的异常特征的作用。由于吸收过程、代谢和排泄的个体特征，个体药物动力学特征，例如，降低精神安定剂的生物利用度(以及因此的抗精神病活性)的意义不应被低估。在抗性形成中的主要作用属于遗传因素，其形成耐药患者的药效学和药代动力学特征的基础。例如，负责多巴胺、血清素和其他受体形成和功能的基因；破坏神经递质的酶的基因；细胞色素P450酶的基因；药物转运蛋白的基因的重要性。

在抗精神病药物治疗抗性的情况下治疗策略的选择是非常困难的。已经提出用于难治形式的精神分裂症的各种药物和非药物方法的治疗。这些是氯氮平治疗，电惊厥治疗，进行使用典型精神安定剂的治疗，进行使用非典型精神安定剂的治疗，使用高和超高剂量的精神安定剂，暂时停止(戒断)抗精神病治疗，几种精神安定剂的组合，抗精神病药和强制胰岛素休克疗法的组合，以及其他方法。