[发明专利]类风湿性关节炎的生物标记物及其用途

说明书

提供了用于预测与微生物群有关的疾病，特别是类风湿性关节炎(RA)的生物标记物和方法。

相关申请的交叉参考

无

技术领域

本发明涉及生物医学领域，且特别地涉及用于预测与微生物群有关的疾病，特别是类风湿性关节炎(RA)的风险的生物标记物和方法。

背景技术

类风湿性关节炎(RA)是影响全球数千万人口的使人衰弱的自身免疫性疾病并增加了患有其心血管和其它全身性并发症的患者的死亡率，但RA的病因仍不清楚。传染性病原体一直与RA有牵连。然而，RA相关的病原体的特征和致病性很大程度上是不清楚的，而最近确定人体是寄宿数以万亿计的有益以及有害微生物的超级有机体(super-organism)使问题进一步复杂化。尽管使用疾病缓解性抗风湿药(DMARD)成功减轻了许多RA患者的状态，但是对触发或促进疾病的因素的不充分认识阻碍了开发特异性和更有效的治疗方法。对微生物的调查研究也揭示了预防或减轻RA的益生菌。

认为在关节炎症发病前RA在某些其它身体部位发起并潜伏了数年。肠道微生物群是人类健康的关键环境因素，在肥胖、糖尿病、结肠癌等中具有确定的作用。除了在营养和异生物代谢方面起作用外，末端肠道中的微生物还与神经-免疫-内分泌系统和血流相互作用以影响整个人体。肠微生物群与给定个体稳定相关，增加了其在疾病相关研究中的价值。人群中肠道微生物群的异质性表明，疾病的治疗应该根据肠道微生物群个体化，其在药物激活或失活、免疫调节等中的作用很大程度上仍然不清楚。与道微生物群相比，口腔微生物群相对地处于研究中，其中人类微生物群计划(HMP)仅采集了约100名健康个体用于WGS(Human Microbiome Project Consortium.A framework for human microbiomeresearch.Nature 486,215–21(2012)，通过引用并入本文)。尽管事实上牙齿和唾液样本在门诊治疗中比粪便样本更容易获得，但是一直以来缺乏对口腔微生物群在疾病中作用的宏基因组分析粪便。还未知的是口腔和肠道微生物疾病标记物在它们的特性或功能方面一致到何种程度。

发明内容

本公开的实施方式旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的问题的至少之一。

本发明是基于本发明人的以下发现：

肠道微生物的评估和表征已经成为包括类风湿性关节炎(RA)的人类疾病的主要研究领域。为了对RA患者的肠道微生物内容物进行分析，本发明人基于对来自212个个体的微生物DNA进行深度鸟枪法测序进行了宏基因组关联分析(Metagenome-Wide AssociationStudy，MGWAS)(Qin,J.等人.A metagenome-wide association study of gut microbiotain type2diabetes.Nature 490,55–60(2012)，通过引用并入本文)的方案。本发明人基于RA-相关的基因标记物通过随机森林模型鉴定出并证实了肠道/牙齿/唾液标记物组(29个肠道MLG\28个牙齿MLG\19个唾液MLG)。为了基于这些29个肠道MLG\28个牙齿MLG\19个唾液MLG直观地评估RA疾病的风险，本发明人基于训练集中的MLG标记物的相对丰度谱通过随机森林模型分别计算了疾病的概率。本发明人的数据提供了对与RA风险相关的肠道/牙齿/唾液宏基因组的特征的深入理解，对将来研究肠道/牙齿/唾液宏基因组在其它相关疾病中的病理生理学作用提供了范例，以及提供了基于微生物群的用于评估个体有风险患有这种疾病的方法的潜在用途。

据认为，由于以下原因，RA-相关的肠道微生物群(29个肠道MLG\28个牙齿MLG\19个唾液MLG)对在早期阶段增加RA检测是有价值的。第一，本发明的标记物具有特异性和灵敏性。第二，粪便的分析保证准确性、安全性、可负担性和患者依从性。并且粪便的样本是可运输的。基于聚合酶链反应(PCR)的试验舒适且无创，所以人们会更容易参与给定的筛选程序。第三，本发明的标记物还可以用作用于对RA患者进行治疗监测的工具以检测对治疗的响应。