[发明专利]GCC-4401C的晶形和包含所述晶形的药物组合物

说明书

本发明涉及5‑氯‑N‑({(5S)‑2‑氧代‑3‑[4‑(5，6‑二氢‑4H‑[1，2，4]三嗪‑1‑基)苯基]‑1，3‑噁唑烷‑5‑基}甲基)噻吩‑2‑甲酰胺甲磺酸盐的新晶形和包含所述新晶形的药物组合物。根据本发明的化合物新晶形即使在高温和潮湿环境下仍表现出优异的稳定性，因此可有利地用于预防或治疗疾病，例如血栓形成、心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的再狭窄、以及血栓栓塞。

技术领域

本发明涉及5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5，6-二氢-4H-[1，2，4]三嗪-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐的新晶形和包含所述新晶形的药物组合物。

本发明在国家研究和开发项目的支持下完成(详细项目编号：KDDF-201210-04；项目识别编号：1345193908；研究项目名称：开发用于抑制凝血因子Xa的新治疗剂)。

背景技术

已知下式(1)的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5，6-二氢-4H-[1，2，4]三嗪-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐为凝血因子Xa的抑制剂并用于治疗和预防血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的复发性狭窄、以及血栓栓塞(例如间歇性跛行)(见美国专利No.817825)。

根据各国药物管理当局颁布的指导方针和规定，为了获得药物的市场批准，需要药物晶体的稳定性。因此，有开发5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5，6-二氢-4H-[1，2，4]三嗪-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐新晶形的需要，其即使在高温和潮湿环境下仍具有优异的溶出度和稳定性。

发明内容

本发明的一个目标是提供5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5，6-二氢-4H-[1，2，4]三嗪-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐的均一且稳定的新晶形。

本发明的另一个目标是提供包含所述新晶形的药物组合物，其用于治疗或预防选自以下的至少一种疾病或症状：血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的复发性狭窄、以及血栓栓塞(例如间歇性跛行)。

根据本发明的一个方面，提供了无水结晶5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5，6-二氢-4H-[1，2，4]三嗪-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐，其使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射谱包含在4.302、8.621、9.606、12.103、12.879、15.648、17.353、17.949、19.26、19.577、20.252、21.792、23.108、23.356、25.76和27.463的衍射角2θ处的峰。

根据本发明的另一方面，提供了无水结晶5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5，6-二氢-4H-[1，2，4]三嗪-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐，其使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射谱包含在12.022、15.721、15.971、18.125、18.928、19.979、20.311、20.726、21.66、22.805、23.18、23.985、25.857、27.25、27.829、28、28.189和29.753的衍射角2θ处的峰。

本发明还提供了包含所述无水结晶5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5，6-二氢-4H-[1，2，4]三嗪-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺甲磺酸盐作为活性成分的药物组合物。