[发明专利]制备流感病毒复制抑制剂的方法

权利要求书

1.制备化合物(1)或其药学上可接受的盐的方法，其中化合物(1)由如下结构式表示：

该方法包括：

(a)使化合物(X)或其药学上可接受的盐与化合物(Y)在钯催化剂和碱的存在下反应，形成化合物(Z)或其药学上可接受的盐；和

(b)使化合物(Z)或其药学上可接受的盐的Ts基团脱保护，形成化合物(1)或其药学上可接受的盐；

其中：

X¹和X²各自独立地是-F或-Cl；

Ts是甲苯磺酰基；

所述钯催化剂是钯-XPhos配合物，其中XPhos是2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯；且

所述碱是磷酸盐碱或碳酸盐碱。

2.权利要求1的方法，其中所述钯-XPhos配合物在原位通过混合Pd(0)或Pd(II)源与XPhos制备。

3.权利要求2的方法，其中Pd(0)或Pd(II)源选自Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂、PdCl₂或其任意的组合，其中dba是二亚苄基丙酮，且OAc是乙酸盐。

4.权利要求3的方法，其中所述钯-XPhos配合物在原位通过混合Pd(OAc)₂和XPhos制备。

5.权利要求1的方法，其中X¹和X²各自是-F。

6.权利要求1的方法，其中所述碱是选自Na₂CO₃、K₂CO₃、K₃PO₄或Na₃PO₄的磷酸盐碱或碳酸盐碱。

7.权利要求1的方法，其中步骤(b)包含用无机氢氧化物处理化合物(Z)或其药学上可接受的盐，所述无机氢氧化物选自LiOH、NaOH、KOH或其任意的组合。

8.制备化合物(1)或其药学上可接受的盐的方法，其中化合物(1)由如下结构式表示：

该方法包括：

(g)使化合物(A)与奎宁和乙醇反应，形成奎宁和化合物(C-1)的加合物；

(h)通过用HCl处理奎宁和化合物(C-1)的加合物来打断所述加合物，形成化合物(C-1)或其药学上可接受的盐；

(i)使化合物(C-1)或其药学上可接受的盐差向异构化，形成化合物(C)或其药学上可接受的盐；

(e)使化合物(C)或其药学上可接受的盐与二苯基磷酰基叠氮化物和苄醇反应，形成化合物(D)或其药学上可接受的盐，其中Cbz是羧苄基；

(f)使化合物(D)或其药学上可接受的盐与H₂在披Pd碳催化剂的存在下反应，形成化合物(F)或其药学上可接受的盐；

(c)使化合物(F)或其药学上可接受的盐与化合物(G)反应，形成化合物(H)或其药学上可接受的盐；

(d)水解化合物(H)或其药学上可接受的盐，形成化合物(X)或其药学上可接受的盐；

(a)使化合物(X)或其药学上可接受的盐与化合物(Y)在钯催化剂和碱的存在下反应，形成化合物(Z)或其药学上可接受的盐；和

(b)使化合物(Z)或其药学上可接受的盐的Ts基团脱保护，形成化合物(1)或其药学上可接受的盐；

其中：

X¹和X²各自独立地是-F或-Cl；

Ts是甲苯磺酰基；

每个R1独立的是乙基；

步骤(a)中的钯催化剂是钯-XPhos配合物，其中XPhos是2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯；且

步骤(a)中的碱是磷酸盐碱或碳酸盐碱。